药物定量分析与分析方法验证
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第四章 药物定量分析与分析方法验证
1、含卤素有机药物
含卤素有机药物是指分子结构中所含卤素直接与芳环
如果测得理论板数低于规定的最小理论板数， 应改变色谱柱的某些条件（如柱长、载体性能、色 谱柱填充的优劣等），使理论板数达到要求。
(2)分离度(R)
在定量分析时，要求定量峰与其他峰 或内标峰之间有较好的分离度。除另有规定 外，分离度应大于1.5。
分离度（R）的计算公式见下式：
R 2 t R2 t R1
含量（CX）= f
AX AS / CS
式中，AX为供试品峰面积或峰高；CX为供
试品的浓度 。
丙酸睾酮含量测定采用高效液相法：取本品 对照品适量，精密称定，加甲醇定量稀释成 每lmL中约含1mg的溶液。精密量取该溶液 和内标溶液（1．6mg/ml苯丙酸诺龙甲醇溶 液）各5ml，置25ml量瓶中，加甲醇稀释至 刻度，摇匀，取10μl注入液相色谱仪，记录
例
取盐酸麻黄碱0.1532g，精密称定， 加冰醋酸10ml溶解后，加醋酸汞试液 2ml与结晶紫指示液1滴，用HClO4滴 定至绿色，用去0.1022mol/L的高氯 酸滴定液7.50m1，空白试验消耗高氯 酸滴定液0.08ml。已知每1ml高氯酸 滴定液（0.1mol/L）当于20.17mg的 C10H15ON·HCl。试计算盐酸麻黄碱 的百分含量？（99.80％）
1.分离原理
吸附色谱 分配色谱 离子交换色谱 排阻色谱
吸附色谱
根据填充剂吸附活性 对样品的吸收系数不 同而分离
充填剂：硅胶
分配色谱
根据固定相与流动相的极性不同而分为 正相分配色谱和反相分配色谱 两者的区别如下图所示：
固定相
流动相
正相分配
极性
药物定量分析样品与分析方法验证
第四节 生物样品分析方法的 基本要求
二、样品的储存
血浆和血清都必须在采血后即时分离。否则，血凝后 冰冻保存，则因冰冻时引起细胞溶解，而阻碍血浆或 血清的分出，同时因溶血而影响药物浓度变化。
尿样宜立即测定，否则应加入防腐剂或低温冷藏。
第四节 生物样品分析方法的 基本要求
三、生物样品分析前处理技术
微量药物存在于大量生物介质中，若直接进行 测定，内源性物质可能干扰，药物浓度太低将 会达不到仪器灵敏度要求。因此，生物样品中 的药物必须经过分离、纯化与浓集，必要时还 需对待测组分进行化学改性处理，从而为最后 测定创造良好的条件。
第二节 定量分析方法的特点
二、光谱分析法 （1）紫外分光光度法
特点： 1.灵敏度高，10-4 -10-7g/ml。 2.准确度高，RSD%：2%-5%。 3.仪器价廉物美，操作简便，易于普及。 4.应用广泛。
第二节 定量分析方法的特点
二、光谱分析法 （1）紫外分光光度法
含量测定方法
1.对照品比较法 2.吸收系数法 3.计算分光分度法。 4.比色法
一、概述
原料:不经特殊处理直接测定 原料:经有机破坏后测定 制剂:排除处方中干扰组分
药物
二、不经有机破坏的分析方法
➢（一）直接测定法 ➢1.配位滴定法 ➢2.氧化还原法 ➢（二）经水解后测定法 ➢1.碱水解后测定法 ➢2.酸水解后测定法 ➢（三）经还原分解后测定
二、不经有机破坏的分析方法
➢ （一）直接测定法 ➢ 1.配位滴定法
第四节 体内药物分析简介
定义： 体内药物分析是通过分析手段了 解药物在体内数量与质量的变化， 获得各种药物动力学参数，代谢 的方式和途径等信息。
第四节 体内药物分析简介
药物分析课件第4章药物定量分析与分析方法验证
○ A．做空白试验 B．做对照实验 ○ C．做回收试验 D．增加平行测定次数 ○ E．选用多种测定方法
[B型题]
HPLC。
按分离方法分为：PC；TLC；柱色谱；GC；
（一）HPLC法
1. 对HPLC仪器一般要求 色谱柱、流动相按品种项下要求。
色谱柱的理论板数：n = 5.54(tR /Wh/2)2
2. 系统性试验 于1.5
分离度：R = 2（tR1 – tR2)/(W1 + W2); 要大
拖尾因子：T = W /2d 应在0.9 ～
1. 原料药 可用已知纯度对照品或样品进行测定；或与已建准 确
度的另一方法测定的结果进行比较。 2. 制剂 要考察辅料对回收率的影响。采用在空白辅料中加入 原
料对照品的方法作回收率试验，然后计算RSD。 具体做法：测定高、中、低三个浓度，n=3, 共9个数据来评价
回收率的RSD＜2%；用UV和HPLC发时，一般
三．含量测定 常用的方法对照品比较
法:Ci = (Ri-Rib)/(Rr-Rrb) ×Cr
Ch.P收载地高辛片、利血平片、洋地黄毒苷片。
二．荧光分析仪 有二个单
色光器—激发单色光器与
发射单色光
器；且激发光源、样品池和检测器成直 角。
三、色谱分析法
按分离原理分为：吸附；分配；离子交换；排阻色 谱
方法分类
2. 用硫酸水解后测定法 例如：硬脂酸镁的含量测定
Mg(C17H35COO)2 + H2SO4
H2SO4 + 2NaOH
MgSO4 + 2C17H35COOH Na2SO4 + 2H2O
（三）经氧化还原后测定法
COOH
I
I
[B型题]
HPLC。
按分离方法分为：PC；TLC；柱色谱；GC；
（一）HPLC法
1. 对HPLC仪器一般要求 色谱柱、流动相按品种项下要求。
色谱柱的理论板数：n = 5.54(tR /Wh/2)2
2. 系统性试验 于1.5
分离度：R = 2（tR1 – tR2)/(W1 + W2); 要大
拖尾因子：T = W /2d 应在0.9 ～
1. 原料药 可用已知纯度对照品或样品进行测定；或与已建准 确
度的另一方法测定的结果进行比较。 2. 制剂 要考察辅料对回收率的影响。采用在空白辅料中加入 原
料对照品的方法作回收率试验，然后计算RSD。 具体做法：测定高、中、低三个浓度，n=3, 共9个数据来评价
回收率的RSD＜2%；用UV和HPLC发时，一般
三．含量测定 常用的方法对照品比较
法:Ci = (Ri-Rib)/(Rr-Rrb) ×Cr
Ch.P收载地高辛片、利血平片、洋地黄毒苷片。
二．荧光分析仪 有二个单
色光器—激发单色光器与
发射单色光
器；且激发光源、样品池和检测器成直 角。
三、色谱分析法
按分离原理分为：吸附；分配；离子交换；排阻色 谱
方法分类
2. 用硫酸水解后测定法 例如：硬脂酸镁的含量测定
Mg(C17H35COO)2 + H2SO4
H2SO4 + 2NaOH
MgSO4 + 2C17H35COOH Na2SO4 + 2H2O
（三）经氧化还原后测定法
COOH
I
I
药物定量分析与分析方法验证-综合
测定供试品中主成分含量外标法是以供试品的对照品或标准品作对照物质，相对比较以求得供试品的含量。
外标法可分为标准曲线法和外标一点法。
①标准曲线法
配制一系列已知浓度的标准液，在同一操作条件下，按同量注入色谱仪，测量其峰面积(或峰高)，作出峰面积(或峰高)与浓度的标准曲线。然后在相同的
条件下，注入同量供试品，测得待测组分的峰面积(或峰高)，根据标准曲线或它的回归方程，计算供试品中待测组分的浓度。
药物定量分析与分析方法验证-综合
D
则，滴定度：
3、含量的计算
用容量分析法测定药物的含量时，滴定方式有两种，即直接滴定法和间接滴定法。其测定结果的计算方法分述如下。
(1)直接滴定法:
此法是用滴定液直接滴定，以求得被测药物的含量。
式中，V：消耗滴定液的体积；
W：供试品取用量；
T：滴定度。
滴定度在药典中是直接给出的，但在实际工作中，所配制的滴定液的摩尔浓度与药典中规定的摩尔浓度不一定恰好符合，此时就不能直接应用药典上所给出的滴定度(T)，但只要乘以滴定液浓度校正因数(F)即可换算成实际的滴定度( )，即
二、光谱分析法
紫外-可见分光光度法特点：
1、灵敏度高，可达10-4～10-7g/ml。
2、准确度高，相对误差为2％～5％。
3、仪器价格较低廉，操作简单，易于普及。
4、应用广泛。许多化合物均可采用本法进行测定，同时还可以应用计算分光光
度法不经分离直接测定混合物中各组分的含量。
备注：
比色皿校正：通常实验中用校正方法应对比色皿的误差。
(2)间接滴定法：间接滴定法包括生成物滴定法和剩余量滴定法。
剩余量滴定法亦称回滴定法，本法是先加入定量过量的滴定液A，使其与被测药物定量反应，待反应完全后，再用另一滴定液B来回滴定反应后剩余的滴定液A。
外标法可分为标准曲线法和外标一点法。
①标准曲线法
配制一系列已知浓度的标准液，在同一操作条件下，按同量注入色谱仪，测量其峰面积(或峰高)，作出峰面积(或峰高)与浓度的标准曲线。然后在相同的
条件下，注入同量供试品，测得待测组分的峰面积(或峰高)，根据标准曲线或它的回归方程，计算供试品中待测组分的浓度。
药物定量分析与分析方法验证-综合
D
则，滴定度：
3、含量的计算
用容量分析法测定药物的含量时，滴定方式有两种，即直接滴定法和间接滴定法。其测定结果的计算方法分述如下。
(1)直接滴定法:
此法是用滴定液直接滴定，以求得被测药物的含量。
式中，V：消耗滴定液的体积；
W：供试品取用量；
T：滴定度。
滴定度在药典中是直接给出的，但在实际工作中，所配制的滴定液的摩尔浓度与药典中规定的摩尔浓度不一定恰好符合，此时就不能直接应用药典上所给出的滴定度(T)，但只要乘以滴定液浓度校正因数(F)即可换算成实际的滴定度( )，即
二、光谱分析法
紫外-可见分光光度法特点：
1、灵敏度高，可达10-4～10-7g/ml。
2、准确度高，相对误差为2％～5％。
3、仪器价格较低廉，操作简单，易于普及。
4、应用广泛。许多化合物均可采用本法进行测定，同时还可以应用计算分光光
度法不经分离直接测定混合物中各组分的含量。
备注：
比色皿校正：通常实验中用校正方法应对比色皿的误差。
(2)间接滴定法：间接滴定法包括生成物滴定法和剩余量滴定法。
剩余量滴定法亦称回滴定法，本法是先加入定量过量的滴定液A，使其与被测药物定量反应，待反应完全后，再用另一滴定液B来回滴定反应后剩余的滴定液A。
药物分析课件 第四章 药物定量分析与分析方法验证_OK
样品能在足够的氧气中燃烧分解完全样品能在足够的氧气中燃烧分解完全有利于将燃烧分解产物较快地吸收到吸有利于将燃烧分解产物较快地吸收到吸防止爆炸的可能性防止爆炸的可能性26燃烧瓶要洁净不能残留有机溶剂不能用有机润滑剂涂抹瓶塞要有防爆措施氧气要充足确保燃烧完全产物不能有黑色炭化物燃烧产生的烟雾要被完全吸收充分振摇和放置都是为了保证吸收完全例
③要有防爆措施 ④氧气要充足，确保燃烧完全，产物不能有黑色
炭化物 ⑤燃烧产生的烟雾要被完全吸收
充分振摇和放置都是为了保证吸收完全 例：碘产生紫色烟雾；氯、氟产生白色烟雾，烟
雾颜色完全消失后，即表示吸收完全 ⑥测定含氟有机化合物时要用石英燃烧瓶
26
4、应用
含卤素、硫、磷、氟及硒等有机药物的鉴别、杂 质的检查及含量测定
100%
注射剂：标示量％＝
V0
V T 标示量
100%
V VO
T F 标示量
100%
VO : 量取注射剂的体积， ml
36
(2)间接滴定法 1）生成物滴定法
供试品＋试剂 A 化合物 B
化合物 B＋滴定液 C 化合物 D
计量滴定液消耗的量，计算供试品的含量 计算同直接滴定法
37
2）回滴定法（剩余滴定法） 原理：先在待测样品溶液中加定量、过量的滴定
10
（一）湿法破坏
（1） 硝酸-高氯酸法 适用于血、尿、组织等生物样品的破坏，有
机金属药物经破坏后，得到的无机金属离子一 般呈高价态。
本法不能用于含氮杂环药物的破坏
干法灼烧法 11
（2） 硝酸-硫酸法 适用于大多数有机物质的破坏，破坏得到的
无机金属离子均为高价态。 不能用于含碱土金属有机药物的破坏
27
氧瓶燃烧
③要有防爆措施 ④氧气要充足，确保燃烧完全，产物不能有黑色
炭化物 ⑤燃烧产生的烟雾要被完全吸收
充分振摇和放置都是为了保证吸收完全 例：碘产生紫色烟雾；氯、氟产生白色烟雾，烟
雾颜色完全消失后，即表示吸收完全 ⑥测定含氟有机化合物时要用石英燃烧瓶
26
4、应用
含卤素、硫、磷、氟及硒等有机药物的鉴别、杂 质的检查及含量测定
100%
注射剂：标示量％＝
V0
V T 标示量
100%
V VO
T F 标示量
100%
VO : 量取注射剂的体积， ml
36
(2)间接滴定法 1）生成物滴定法
供试品＋试剂 A 化合物 B
化合物 B＋滴定液 C 化合物 D
计量滴定液消耗的量，计算供试品的含量 计算同直接滴定法
37
2）回滴定法（剩余滴定法） 原理：先在待测样品溶液中加定量、过量的滴定
10
（一）湿法破坏
（1） 硝酸-高氯酸法 适用于血、尿、组织等生物样品的破坏，有
机金属药物经破坏后，得到的无机金属离子一 般呈高价态。
本法不能用于含氮杂环药物的破坏
干法灼烧法 11
（2） 硝酸-硫酸法 适用于大多数有机物质的破坏，破坏得到的
无机金属离子均为高价态。 不能用于含碱土金属有机药物的破坏
27
氧瓶燃烧
药物分析-药物定量分析与方法验证
44
特点：
仪器简单－滴定管、锥形瓶等玻璃仪器。 操作方便－通过观察溶液颜色变化确定滴
9
测 定 方 法 ： 取 本 品 约 0.1g ， 精 密 称 定 ， 加 乙 醇 5ml溶解后，加20%氢氧化钠溶液5ml，加热回流 15min，放冷至室温，加水20ml与硝酸5ml，精 密加硝酸银滴定液(0.1mol/L) 30ml，再加邻苯二 甲酸二丁酯5ml，密塞，强力振摇后，加硫酸铁 胺指示液2ml，用硫氰酸胺滴定液(0.1mol/L)滴定， 并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml硝酸银 滴 定 液 (0.1mol/L) 相 当 于 6.216mg 的 三 氯 叔 丁 醇 （C4H7Cl3O·1/2H2O）。
13
（1） 碱性还原后测定
例 泛影酸的测定 ChP (2000)
取本品约0.4g，精密称定，加氢氧化钠溶 液30ml与锌粉1.0g，加热回流30min，放冷，冷 凝管用少量水洗涤，滤过，烧瓶与滤器用水洗 涤3次，每次15ml，洗液与滤液合并，加冰醋 酸 5ml 与 曙 红 钠 指 示 液 5 滴 ， 用 硝 酸 银 滴 定 液 (0.1mol/L)滴定。每1ml硝酸银滴定液(0.1mol/L) 相当于20.46mg的C11H9 I 3N2O4。
富马酸亚铁 C4H2FeO4的含量测定
原理
d H2SO4
O
HC C O
C CH Oˉ
+
Fe2+
富马酸亚铁
Oˉ
富马酸
Fe2+ + Ce4+
滴定 Ce3+ + Fe3+
邻二氮菲指示剂
N
N
红色
Fe2+ + Ce4+
特点：
仪器简单－滴定管、锥形瓶等玻璃仪器。 操作方便－通过观察溶液颜色变化确定滴
9
测 定 方 法 ： 取 本 品 约 0.1g ， 精 密 称 定 ， 加 乙 醇 5ml溶解后，加20%氢氧化钠溶液5ml，加热回流 15min，放冷至室温，加水20ml与硝酸5ml，精 密加硝酸银滴定液(0.1mol/L) 30ml，再加邻苯二 甲酸二丁酯5ml，密塞，强力振摇后，加硫酸铁 胺指示液2ml，用硫氰酸胺滴定液(0.1mol/L)滴定， 并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml硝酸银 滴 定 液 (0.1mol/L) 相 当 于 6.216mg 的 三 氯 叔 丁 醇 （C4H7Cl3O·1/2H2O）。
13
（1） 碱性还原后测定
例 泛影酸的测定 ChP (2000)
取本品约0.4g，精密称定，加氢氧化钠溶 液30ml与锌粉1.0g，加热回流30min，放冷，冷 凝管用少量水洗涤，滤过，烧瓶与滤器用水洗 涤3次，每次15ml，洗液与滤液合并，加冰醋 酸 5ml 与 曙 红 钠 指 示 液 5 滴 ， 用 硝 酸 银 滴 定 液 (0.1mol/L)滴定。每1ml硝酸银滴定液(0.1mol/L) 相当于20.46mg的C11H9 I 3N2O4。
富马酸亚铁 C4H2FeO4的含量测定
原理
d H2SO4
O
HC C O
C CH Oˉ
+
Fe2+
富马酸亚铁
Oˉ
富马酸
Fe2+ + Ce4+
滴定 Ce3+ + Fe3+
邻二氮菲指示剂
N
N
红色
Fe2+ + Ce4+
药物分析第四章 药物定量分析与分析方法验证
• Pharmaceutical Analysis
2019/11/5
1
第四章 药物定论量分析与分析方法验证
主 要 内 容
2019/11/5
一、 定量分析样品的前处理方法 二、 定量分析方法特点 三、药品质量标准分析方法验证 四、 生物样品分析方法的基本要求
2
第一节 定量分析样品前处理方法
一、概述
含金属与卤素药物须处理后方可进行测定。
处理方法视结合牢固程度而异。
卤素与芳环相环相连牢固；与脂肪族碳相连 结合不牢固。
含金属药物：金属不直接与碳相连为含金属 的有机药物，不牢固，一般直接测定；金属与碳 原子以共价键相连，结合比较牢固---为有机金 属药物，须适当处理。
2019/11/5
3
含卤素有机药物的分析
T 0.1 1 134.14 3.429(mg/ml) 4
2019/11/5
含量% (VI2 FI 2 -VNa2S2O3 FNa2S2O3 ) T 100 W
40
T M b B(mg/ ml) a
直接滴定法： 含量% V T 100%
W
含量% V T F 100% W
20203241药物分析?pharmaceuticalanalysis20203242一定量分析样品的前处理方法二定量分析方法特点三药品质量标准分析方法验证四生物样品分析方法的基本要求主要内容主要内容论第四章药物定量分析与分析方法验证20203243一概述含金属与卤素药物须处理后方可进行测定
药物分析
I
I
COOH
I
I
NH C (CH2)4 C NH
I
O
O
I
胆影酸
2019/11/5
1
第四章 药物定论量分析与分析方法验证
主 要 内 容
2019/11/5
一、 定量分析样品的前处理方法 二、 定量分析方法特点 三、药品质量标准分析方法验证 四、 生物样品分析方法的基本要求
2
第一节 定量分析样品前处理方法
一、概述
含金属与卤素药物须处理后方可进行测定。
处理方法视结合牢固程度而异。
卤素与芳环相环相连牢固；与脂肪族碳相连 结合不牢固。
含金属药物：金属不直接与碳相连为含金属 的有机药物，不牢固，一般直接测定；金属与碳 原子以共价键相连，结合比较牢固---为有机金 属药物，须适当处理。
2019/11/5
3
含卤素有机药物的分析
T 0.1 1 134.14 3.429(mg/ml) 4
2019/11/5
含量% (VI2 FI 2 -VNa2S2O3 FNa2S2O3 ) T 100 W
40
T M b B(mg/ ml) a
直接滴定法： 含量% V T 100%
W
含量% V T F 100% W
20203241药物分析?pharmaceuticalanalysis20203242一定量分析样品的前处理方法二定量分析方法特点三药品质量标准分析方法验证四生物样品分析方法的基本要求主要内容主要内容论第四章药物定量分析与分析方法验证20203243一概述含金属与卤素药物须处理后方可进行测定
药物分析
I
I
COOH
I
I
NH C (CH2)4 C NH
I
O
O
I
胆影酸
药物的含量测定方法与验证
药物的含量测定方法与验证一、化学分析法：化学分析法是目前最常用的药物含量测定方法，最常见的是滴定法和分光光度法。
滴定法是通过已知浓度的试剂与待测药物发生化学反应，从而进行定量测定。
而分光光度法是利用物质溶液对特定波长的光的吸收特性来进行定量测定。
二、色谱法：色谱法是目前药物分析中应用最为广泛的方法之一、其中，高效液相色谱法（HPLC）是最常用的色谱法之一、它通过将药物溶解于流动相中，经过固定相的作用，不同成分在流动相的驱动下以不同速度通过，从而分离和测定药物中的活性成分。
三、免疫学测定法：免疫学测定法主要是利用抗体与药物中的特定成分发生特异性反应，形成免疫复合物，然后通过染色、标记等方法进行定量测定。
如放射免疫测定（RIA）和酶联免疫测定（ELISA）等。
一、方法准确性验证：方法准确性是指测定结果与真实值之间的吻合程度。
验证方法准确性通常采用标准样品加测实验、自行合成样品以及与其他方法的比较等方法，来评估测定方法的准确性。
二、方法精密度验证：方法精密度是指同一样品在相同条件下进行重复测定的结果的分散程度。
验证方法精密度通常采用平行测定、应用统计方法进行数据处理等方法。
三、方法特异性和选择性验证：方法特异性和选择性是指说明测定方法的新颖性，以及该方法能将要测定的物质在样品中与其他干扰物质分开。
验证过程中需要进行对不同样品和干扰物进行测定，以确定测定结果不受其他物质的影响。
四、方法线性验证：方法线性是指测定方法在一定浓度范围内，测定结果与浓度之间的直线关系。
验证方法线性通常需要制备不同浓度的标准曲线，然后通过线性回归分析来确定测定方法的线性范围。
五、方法限度验证：方法限度是指测定方法能对样品中含量低至何种程度的物质进行定量分析。
验证方法限度通常采用比较检验，即比较待测样品中最低可检测含量与其他方法、药典或他国标准的要求。
六、稳定性验证：稳定性是指测定方法在一定条件下的稳定性和可重复性。
验证稳定性通常需要进行如温度、湿度等条件的变化实验，评估测定方法在不同条件下的结果的变化情况。
药物分析第四章定量分析与分析方法验证
标准偏差
三、专属性 系指在其它成份（如杂质、降解产物、辅料等） 系指在其它成份（如杂质、降解产物、辅料等）可能存在 采用的方法能准确测定出被物的特性。 下，采用的方法能准确测定出被物的特性。 四、检测限（LOD） 检测限（ ） 指试样中被测物能被检出的最低浓度或量。 指试样中被测物能被检出的最低浓度或量。 五、定量限（LOQ） 定量限（ ） 指样品中被测物能被定量测定的最低量， 指样品中被测物能被定量测定的最低量，其测定结果具有 一定的准确度和精密度。 一定的准确度和精密度。 六、线性 系指在设计的范围内， 系指在设计的范围内，测试结果与试样中被测物浓度直接 呈正比关系的程度，相关系数R-->1 ,用软件可得回归方程 用软件可得回归方程. 呈正比关系的程度，相关系数 用软件可得回归方程
VT 含量% = × 100% W
T—滴定度 滴定度;V—消耗滴定液体积 消耗滴定液体积;W—供试品取量 滴定度 消耗滴定液体积 供试品取量 校正因子F: 校正因子 当滴定液浓度与药典中规定浓度不相同时,要校正 要校正: 当滴定液浓度与药典中规定浓度不相同时 要校正 实际摩尔浓度 F= 规定摩尔浓度 在药检部门实验里的试剂瓶子一般不标浓度,而是 值 在药检部门实验里的试剂瓶子一般不标浓度 而是F值. 而是 实际滴定度:T’=TF 实际滴定度
二、光谱分析法 光照在物质上，物质内部发生能级跃迁而产生辐射， 光照在物质上，物质内部发生能级跃迁而产生辐射，利用 光谱进行定性或定量的结构分析称为光谱分析法。 光谱进行定性或定量的结构分析称为光谱分析法。 1、紫外-可见分光光度法（200nm—760nm) 、紫外 可见分光光度法 可见分光光度法（ (1)朗伯 比耳定律 朗伯-比耳定律 朗伯 A=ELC A-吸光度；L-液层厚度；C-溶液浓度；E-吸收系数 吸光度； 液层厚度 液层厚度； 溶液浓度 溶液浓度； 吸收系数 吸光度 （2）百分吸收系数 ）百分吸收系数E 1% 溶液浓度为1%（ 溶液浓度为 （W/V）厚度为 ）厚度为1cm的吸收度 E1cm 的吸收度 A （3）吸收系数法测含量 ） ×D 1% E1cm 含量%= ×100% W × l ×100 A-供试品吸光度；D-供试品稀释倍数； 供试品吸光度； 供试品稀释倍数 供试品稀释倍数； 供试品吸光度 W-供试品取量（标示量）（ ）； 液层厚度（cm） 供试品取量（ ）（g）； 液层厚度（ ） 供试品取量 标示量）（ ）；L-液层厚度
第四章 药物定量分析与分析方法验证(药物分析)学习参考资料
分析
案例的实施和实验操作
案例选择：选择具有代表性的药物品种和相应的分析方法 实验设计：根据药物品种和分析方法，设计合理的实验方案 实验操作：按照实验设计进行实验，注意实验操作的规范性和准确性 数据分析：对实验数据进行处理和分析，评估方法的可行性和可靠性
案例的总结和经验教训
案例分析：介绍具体的药物定量分析与分 析方法验证案例，包括实验设计、操作过 程、结果分析和结论。
生产控制：药物定量分 析可确保生产过程中的 药物成分一致，提高产 品质量和生产效率。
药品质量控制：通过药 物定量分析，可对药品 进行质量控制，确保药 品的安全性和有效性。
临床应用：药物定量 分析有助于医生根据 患者的病情制定合理 的用药方案，提高治 疗效果。
药物分析方法验证的定义和目的
定义：药物分析方法验证 是通过一系列实验，证明 所建立的分析方法是否符 合药品质量控制的要求和 标准的过程。
解释
实验设计的目的和原则
目的：确保药物分析方法的准确性和可靠性 原则：对照原则、重复原则、随机原则、均衡原则
实验操作的流程和注意事项
实验前准备：确保实验室环境、 仪器和试剂符合要求，制定详 细的实验计划和操作步骤。
样品处理：根据实验需要，对 药物样品进行适当的处理，如 溶解、稀释、离心等。
仪器操作：按照仪器说明书进 行操作，确保仪器处于正常状 态，并记录仪器使用情况。
注意事项：确保 实验操作规范， 避免误差，保证 实验结果的准确 性和可靠性
实验数据分析和处理的方法
实验数据的收 集和整理：确 保数据的准确
性和完整性
数据分析方法 的选择：根据 实验目的和数 据类型选择合
适的方法
数据处理流程： 对数据进行预 处理、统计分 析和可视化处
案例的实施和实验操作
案例选择：选择具有代表性的药物品种和相应的分析方法 实验设计：根据药物品种和分析方法，设计合理的实验方案 实验操作：按照实验设计进行实验，注意实验操作的规范性和准确性 数据分析：对实验数据进行处理和分析，评估方法的可行性和可靠性
案例的总结和经验教训
案例分析：介绍具体的药物定量分析与分 析方法验证案例，包括实验设计、操作过 程、结果分析和结论。
生产控制：药物定量分 析可确保生产过程中的 药物成分一致，提高产 品质量和生产效率。
药品质量控制：通过药 物定量分析，可对药品 进行质量控制，确保药 品的安全性和有效性。
临床应用：药物定量 分析有助于医生根据 患者的病情制定合理 的用药方案，提高治 疗效果。
药物分析方法验证的定义和目的
定义：药物分析方法验证 是通过一系列实验，证明 所建立的分析方法是否符 合药品质量控制的要求和 标准的过程。
解释
实验设计的目的和原则
目的：确保药物分析方法的准确性和可靠性 原则：对照原则、重复原则、随机原则、均衡原则
实验操作的流程和注意事项
实验前准备：确保实验室环境、 仪器和试剂符合要求，制定详 细的实验计划和操作步骤。
样品处理：根据实验需要，对 药物样品进行适当的处理，如 溶解、稀释、离心等。
仪器操作：按照仪器说明书进 行操作，确保仪器处于正常状 态，并记录仪器使用情况。
注意事项：确保 实验操作规范， 避免误差，保证 实验结果的准确 性和可靠性
实验数据分析和处理的方法
实验数据的收 集和整理：确 保数据的准确
性和完整性
数据分析方法 的选择：根据 实验目的和数 据类型选择合
适的方法
数据处理流程： 对数据进行预 处理、统计分 析和可视化处
药物定量分析与分析方法验证
02:44:02
②称样用材料及称样 A. 固体样品 无灰滤纸 B. 液体样品 纸袋 C. 软膏类样品：将适量样品置不含被测成 分的蜡油纸中包裹严密，外层再用无灰滤 纸包裹
02:44:02
③氧气 ④吸收液 A. 作用：吸收液的作用是将样品经燃烧分 解所产生的各种价态的卤素、硫、氮、硒 等，定量地吸收并转变为一定的便于测定 的价态
02:44:02
第二节 样品分析的前处理方法
一、不经有机破坏的前处理方法
(一) 水解法; (二) 还原法
二、经有机破坏的前处理方法
02:44:02
(一) 干法破坏; (二) 湿法破坏
进行药物定量分析之前，一般都 需要对样品进行前处理。
根据待测元素在药物分子中结合 的牢固程度，前处理方法各异。
在分析含金属或含卤素、氮、硫、 磷等元素的有机药物前，需进行适当 的样品前处理。
(flame photometry)
02:44:02
三、色谱分析法
特点与应用
(1) 高灵敏度:ng-µg/ml (2) 高专属性:选择性检测 (3) 高效能与高速度
复方制剂含量测定 的首选方法
分类
依据分离原理：
吸附;分配;离子交换; 分子排阻色谱法
依据分离方式：
纸色谱;薄层色谱;柱色谱; 气相色谱;高效液相色谱法
I
O
O
I
胆影酸
02:44:02
COOH
I
I
CH3CONH
CONHCH3
I
碘他拉酸
02:44:02
I
I
CH2CHCOOH
H2N
C2H5 I
碘番酸
02:44:02
I
CH3
CH (CH2)8 COOCH2CH3
②称样用材料及称样 A. 固体样品 无灰滤纸 B. 液体样品 纸袋 C. 软膏类样品：将适量样品置不含被测成 分的蜡油纸中包裹严密，外层再用无灰滤 纸包裹
02:44:02
③氧气 ④吸收液 A. 作用：吸收液的作用是将样品经燃烧分 解所产生的各种价态的卤素、硫、氮、硒 等，定量地吸收并转变为一定的便于测定 的价态
02:44:02
第二节 样品分析的前处理方法
一、不经有机破坏的前处理方法
(一) 水解法; (二) 还原法
二、经有机破坏的前处理方法
02:44:02
(一) 干法破坏; (二) 湿法破坏
进行药物定量分析之前，一般都 需要对样品进行前处理。
根据待测元素在药物分子中结合 的牢固程度，前处理方法各异。
在分析含金属或含卤素、氮、硫、 磷等元素的有机药物前，需进行适当 的样品前处理。
(flame photometry)
02:44:02
三、色谱分析法
特点与应用
(1) 高灵敏度:ng-µg/ml (2) 高专属性:选择性检测 (3) 高效能与高速度
复方制剂含量测定 的首选方法
分类
依据分离原理：
吸附;分配;离子交换; 分子排阻色谱法
依据分离方式：
纸色谱;薄层色谱;柱色谱; 气相色谱;高效液相色谱法
I
O
O
I
胆影酸
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COOH
I
I
CH3CONH
CONHCH3
I
碘他拉酸
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I
I
CH2CHCOOH
H2N
C2H5 I
碘番酸
02:44:02
I
CH3
CH (CH2)8 COOCH2CH3
第四章药物定量分析与分析方法验证
(2)间接滴定法 1）生成物滴定法
供 试 品 ＋ 试 剂A 化 合 物 B 化 合 物 B＋ 滴 定 液 C 化 合 物 D
计量滴定液消耗的量，计算供试品的含量
计算同直接滴定法
2）回滴定法（剩余滴定法） 原理：先在待测样品溶液中加定量、过量的滴 定液A，使它和样品反应，等反应结束后，再 用另一种滴定液B来回滴剩余的滴定液A。
含有机结合的卤素
间接银量法测定
例：三氯叔丁醇的含量测定
2、水解后测定法 例：硬脂酸镁的含量测定
Mg(C17 H35COO)2 + H2SO4
定量、过量
△
MgSO4 + 2 C17 H35COOH
Na2SO4 + 2H2O
2NaOH + H2SO4
过量剩余
(三)经氧化还原后测定法
1、酸性或碱性还原后测定
（1）对照品比较法 供试品的浓度为：
AX CX Cr Ar
原料药：
Ax C r D CX D 含量% 100%＝ 100% W Ar W
Ax C r D 平均片重 片剂：标示量 ＝ % 100% Ar W 标示量
Ax C r D V 液体制剂：标示量 ＝ % 100% Ar V 标示量
1% E1cm ②
：一定波长下，溶液浓度为1%（W/V）， 液层厚度为1cm时，物质的吸收度- -定量依据
两者间的关系：
M 1% E1cm 10
或
E
1% 1cm
10 M
2、对溶剂的要求 溶剂的截止波长：使用范围不能小于截止
使用波长
溶剂的纯度：检查所用溶剂在检测波长处
是否符合要求
药物分析基础(二)
片剂的重量差异限度
平均片重或标示片重 0.30g以下
0.30g及0.30g以上
重量差异限度 ±7.5% ±5%
结果判断
超出重量差异限度的不得多于2片，并不得有1片超 出限度的1倍。
（二）崩解时限
口服固体制剂在规定的介质 中，以规定的方法进行检查， 崩解溶散并通过筛网所需时间 的限度（不溶性的包衣材料或 破碎的胶囊壳除外）。
药物制剂
❖ 防治和诊断疾病的需要 ❖ 保证药物用法和用量的准确 ❖ 增强药物的稳定性 ❖ 药物使用、贮存和运输的方便 ❖ 延长药物的生物利用度 ❖ 降低药物的毒性和副作用
制剂分析的特点
制剂分析是利用物理、化学、物理化学或生物学的方 法对不同剂型的药物制剂进行质量检验，以确定该制剂 是否符合其质量标准规定的要求。
（三）含量均匀度
试验结果 结果判断
含量
含量
/标示量%
/标示量%
1 105.64 6 101.23
2 100.71 7 104.48
3 104.64 8 100.63
4 104.66 9 101.00
5 100.81 10 102.50
X ＝102.26
A = ∣100-X ∣=2.26 S＝2.06 A+1.8s＝5.97 合格
使用范围：组分含量在1%以上；化学原料药的含量测定。 特点：准确度高、操作简便、快速；仪器简单、价廉。 局限：专属性差。
光谱分析法
（一）紫外可见分光光度法
朗伯-比尔定律：分光光度法进行药物定量测定的依据，表明 物质分子对特定波长光的吸收程度与被测物 质溶液浓度及液层厚度的关系。 A lg I lgT ECL I0
测定方法：取本品约0.4g，精密称定，加氢氧化钠试液30ml 与锌粉1.0g，加热回流30分钟，放冷，冷凝管用少量水洗涤， 滤过，烧瓶与滤器用水洗涤3次，每次15ml，洗液与滤液合并， 加冰醋酸5ml与曙红钠指示液5滴，用硝酸银滴定液（0.1mol/L） 滴 定 。 每 1ml 硝 酸 银 滴 定 液 （ 0.1mol/L ） 相 当 于 20.46mg 的 C11H9I3N2O4。
药物定量分析与分析方法验证
方法验证的内容与步骤
准确度
通过对比已知浓度的样品测量值 与真实值，评估方法的准确度。
精密度
通过多次测量同一样品，评估方 法的重复性和再现性。
专属性
验证方法是否能够区分目标成分 与其他物质的干扰。
耐用性
验证方法在不同条件下的稳定性 及变化程度。
范围
验证方法适用的浓度范围。
线性
验证方法在一定浓度范围内的响 应是否呈线性关系。
响应值应无明显交叉干扰，能够准确区分目标物质与杂质。
专属性验证结果
根据响应值判断分析方法的专属性是否符合要求。
检测限与定量限验证
检测限与定量限验证方法
逐渐降低样品浓度，观察信号响应值的变化。
检测限与定量限验证要求
检测限和定量限应满足预设的灵敏度要求。
检测限与定量限验证结果
根据信号响应值判断分析方法的检测限与定 量限是否符合要求。
分析方法验证的意义
分析方法验证是确保药物定量分析结果准确可靠的重要手段。通过验证，可以证明所选用 的分析方法适用于该药物的分析，并确保其在各种条件下的稳定性和可靠性。
当前发展状况
随着科学技术的发展，药物定量分析的方法和技术也在不断进步。目前，高效液相色谱法 、气相色谱法和质谱法等先进技术已被广泛应用于药物定量分析中，大大提高了准物质进行多次测定，计算相对标准偏 差（RSD）。
精密度验证要求
RSD应符合预设的接受范围，通常不超过±5%。
精密度验证结果
根据RSD大小判断分析方法的精密度是否符 合要求。
专属性验证
专属性验证方法
采用具有相似结构或相同成分的物质进行测定，比较其响应值。
专属性验证要求
中药有效成分的定量分析
中药是我国传统医学的重要组成部分， 中药有效成分的定量分析对于确保中 药质量和临床疗效具有重要意义。
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滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml硫氰酸铵
滴定液(0.1mol/L)相当于25.29mg的汞撒
利。
③经氧化还原后测定法 1.碱性还原后测定 卤素结 合于芳环上时，由于分子中碘的 结合较牢固，需在碱性溶液中加 还原剂（如锌粉）回流，使碳碘键断裂，形成无机碘化物后测 定。 2.酸性还原后测定法
两法均是将含卤素有机药物在
碱性或酸性下，加还原剂（如锌粉）
加热回流，药物产生还原裂解反应， 使有机结合的卤素转变为无机的卤
素离子，然后采用银量法（Fajans
法）测定。
碱性还原后测定法例 ChP (2000)
泛影酸的测定
取本品约0.4g，精密称定，加氢氧化 钠溶液 30ml 与锌粉 1.0g ，加热回流 30min ， 放冷，冷凝管用少量水洗涤，滤过，烧瓶 与滤器用水洗涤 3 次，每次 15ml ，洗液与 滤液合并，加冰醋酸5ml与曙红钠指示液5 滴，用硝酸银滴定液(0.1mol/L)滴定。每 1ml 硝 酸 银 滴 定 液 (0.1mol/L) 相 当 于 20.46mg的C11H9 I 3N2O4。
NaCl + AgNO3
AgCl↓ + NaNO3
(Ksp=1.56×10–10 )
AgNO3 + NH4SCN AgSCN ↓ + NH4NO3
(Ksp=1.0×10-12 ) Fe3+ + SCNˉ Fe (SCN) 2+ （淡棕红色）
测定方法 取本品约0.1g，精密称定， 加乙醇5ml溶解后，加20%氢氧化钠溶液5ml， 加热回流15min，放冷至室温，加水20ml与 硝酸5ml，精密加硝酸银滴定液(0.1mol/L) 30ml，再加邻苯二甲酸二丁酯5ml，密塞， 强力振摇后，加硫酸铁胺指示液2ml，用硫 氰酸胺滴定液(0.1mol/L)滴定，并将滴定 的结果用空白试验校正。每1ml硝酸银滴定 液(0.1mol/L)相当于6.216mg的 C4H7Cl3O· 1/2H2O。
含金属的有机药物：
酒石酸锑钾
硬脂酸镁
富马酸亚铁
葡萄糖酸锑钠
卡巴胂
醋酸苯汞
汞撒利
含卤素的药物
三氯叔丁醇
六氯对二甲苯
泛影酸
胆影酸
COOH I CH3CONH I I CONHCH3
碘他拉酸
碘番酸
I
碘苯酯
盐酸胺碘酮
诺氟沙星
醋酸氟轻松
磺溴酞钠
二、分析方法： （一） 不经有机破坏的分析方法：
原理
HC O C C O CH Oˉ
+
Fe2+
Oˉ
Fe2+ + Ce4+
Ce3+ +
Fe2+
Fe2+ + eN N 3 N N 3
Fe3+
红色
浅蓝色
例
葡萄糖酸锑钠的测定
ChP（2000）
取本品约0.3g ，精密称定，置具塞锥 形瓶中，加水 100ml 、盐酸 15ml 与碘化钾 试液 10ml ，密塞、振摇后，在暗处静置 10min ，用硫代硫酸钠滴定液 (0.1mol/L) 滴定，至近终点时，加淀粉指示液，继续
4.其它湿法 硝酸一硫酸一高氯酸法 硫酸一过氧化氢法 硫酸一高锰酸钾法等 其根据都是增加氧化剂。硫酸 加氧化剂，加热，使有机物破坏分 解完全，破坏后，金属在溶液中均 以高价态存在。
注意事项： 1.湿法破坏所用的仪器，一般为硅玻璃 或硼玻璃制成的凯氏烧瓶； 2.所用试剂及蒸馏水均不应含有被测金 属离子或干扰测定的其他金属离子等组 分； 3.由于整个操作过程所用矿酸量数倍于 样品，所以必须按相同条件进行空白试 验校正； 4.操作时应在通风橱内进行。
3.利用药物中可游离的金属离
子的氧化性测定含量，例如含锑和
含铁的药物，在酸性溶液中可游离 出具有氧化性的Sb5+ 、Fe3+氧化碘
化钾析出碘，用硫代硫酸钠滴定。
（间接碘量法）。
三、经有机破坏的分析方法 金属原子、卤素与碳原子结合 牢固者必须采用有机破坏的方法将
药物分子破坏，转变为无机化合物。
有机破坏方法，一般包括湿法破坏、
如醋酸苯汞的含量测定 取本品约0.5g，精密称定，置100ml烧瓶中， 加水15ml，甲酸5ml与锌粉1g，附回流冷凝器， 煮沸30min。放冷，滤过，滤纸和锌汞齐用蒸馏 水洗涤至洗液对石蕊试纸不显酸性反应。将锌 汞齐溶解在稀硝酸 (1∶2)40ml 中，置蒸气浴上 加热 3min ，加尿素 0.5g 和足够的高锰酸钾试液 至显桃红色。冷却后，加过氧化氢溶液脱色， 加 硫 酸 铁 铵 指 示 剂 lml ， 用 硫 氰 酸 铵 滴 定 液 (0.1mol/L) 滴 定 ， 即 得 。 每 1ml 硫 氰 酸 铵 液 (0.1mol/1)相当于16.84mg的C8H8O2Hg。
②经水解后测定法 1.直接回流后测定法 是将含卤素的 有机药物溶于适当溶剂（如乙醇）中， 加氢氧化钠溶液或硝酸银溶液后，加 热回流使其水解，将有机结合的卤素 经水解作用转变为无机的卤素离子， 然后选用间接银量法进行测定。本法 适用于含卤素有机药物结构中卤素原 子结合不牢固的药物，如卤素和脂肪 碳链相连者。
（三）氧瓶燃烧法
氧瓶燃烧法（oxygen flask combustion method)系将有机药物放入 充满氧气的密闭的燃烧瓶中进行燃烧， 并将燃烧所产生的欲测物质吸收于适当 的吸收液中，然后根据欲测物质的性质， 采用适宜的分析方法进行鉴别、检查或 测定含卤素有机药物或含硫、氮、硒等 其它元素的有机药物。
例:三氯叔丁醇的测定
三氯叔丁
醇在氢氧化钠溶液中加热回流水解，
氯元素全部转变成氯化钠，然后用剩 再加入定量过量的硝酸银滴定液，使
Cl-生成AgCl沉淀，过量的硝酸银，以
余滴定法，即于水解液中加硝酸酸化，
Fe3+ 为指示剂，用硫氰酸铵液回滴定。
CCl3-C(CH3)2-OH + 4NaOH
回流
△
(CH3)2-CO + 3NaCl + HCOONa + 2H2O
本法特点是简便、快速、破坏完 全，尤其适用于微量样品的分析。
（1） 仪器与材料 ①仪器装置 燃烧瓶为500、1000或 2000ml无色、磨口、厚壁、 硬质玻璃锥型瓶；瓶塞空 心，底部熔封铂丝一根， 下端呈螺旋状或网状
2NaOH + H2SO4
某些含汞有机药物，由于C—Hg 键不牢固，在水溶液（冰浴）中滴加
硫酸使其水解，将有机汞定量转化成 硫酸汞，再用硫氰酸铵滴定液滴定。
例
汞撒利的测定
取本品约0.5g，精密称定，加蒸馏水
10ml，置冰浴中，滴加硫酸10ml，随滴随 搅拌，至产生的沉淀复溶解，再加蒸馏水 50ml，硫酸铁铵指示液2ml，用硫氰酸铵
COOH I I
+ 11NaOH + Zn
H 3CO C H N
N HCO CH3
I
CO O Na
回流
△
H2 N N H2
+ 3NaI + 2CH3COONa
+ 2Na2ZnO2 + H2O
经还原 -- 汞齐化后测定法（含汞 有机药物的含量测定） 本法系在酸性或碱性溶液中，加 锌粉、加热回流，将药物中有机结合 的汞还原析出金属汞，并与过量的锌 生成锌汞齐。将锌汞齐溶于硝酸后， 选用适当的方法测定汞的含量，并换 算成含汞有机药物的含量。
酸滴定液(0.05mol/L) 50ml，煮沸至油滴
澄清，继续加热10min，放冷至室温，加
甲基橙指示液1~ 2滴，用氢氧化钠滴定液 (0.1mol/L)滴定。每1ml硫酸滴定液
(0.05mol/L)相当于2.016mg的MgO。
原理： Mg(C17 H35COO)2 + H2SO4
△
MgSO4 + 2 C17 H35COOH Na2SO4 + 2H2O
滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白
试 验 校 正 。 每 lml 的 硫 代 硫 酸 钠 滴 定 液
(0.1mol/L)相当于6.088mg的Sb。
ห้องสมุดไป่ตู้
如枸橼酸铁铵的测定 ChP（2000） 取本品约 0.5g ，精密称定，置具塞锥形瓶 中。加水15ml溶解后，加硫酸lml，加热至溶液 由暗棕色变成淡黄色，放冷至约 15℃，滴加高 锰酸钾试液至溶液显粉红色并持续 5s ，加盐酸 15ml 与碘化钾试液 15ml ，密塞，静置 3min ，加 水50ml稀释后，用硫代硫酸钠滴定液 (0.1mol/L) 滴定至近终点时，加淀粉指示液2ml，继续滴定 至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正。 每 lml 的硫代硫酸钠滴定液 (0.1mol/L) 相当于 5.585mg的Fe。
含金属的有机药物：一是金属原子不 直接与碳原子相连，通常为有机酸及酚的 金属盐或配位化合物，称为含金属的有机 药物，其分子结构中的金属原子结合不够 牢固；二是金属原子直接与碳原子以共价 键相连接，结合状态比较牢，称为有机金 属药物，如卡巴胂、醋酸苯汞、汞撒利， 在溶液中一般不解离成离子状态，应该根 据共价键的牢固程度，经适当处理，将其 金属转变为适于分析的状态，方可进行其 金属的鉴别或含量测定。
应用本法时要注意以下几个问题： ①加热或灼烧时，应控制温度在420℃ 以下，以防止某些被测金属花合物的挥 发。 ②经本法破坏后，所得灰分往往不易溶 解，但此时切勿弃去。 ③灰化完全与否，直接彭响侧定结果的
准确性。
本法适用于湿法不易破坏完全 的有机物（如含氮杂环类有机药物） 以及某些不能用硫酸进行破坏的有 机药物。 不适用于含易挥发性金属（如 汞、砷等）有机药物的破坏。
干法破坏及氧瓶燃烧法三种方法。
（一）湿法破坏
根据所用试剂的不同，湿法破坏 可分为以下几种： 1.硝酸-高氯酸法本法破坏能力强， 反应比较激烈。故进行破坏时，必须严 密注意切勿将容器中的内容物蒸干，以 免发生爆炸。 本法适用于血、尿、组织等生物样 品的破坏。经本法破坏后，所得的无机 金属离子，一般为高价态。本法对含氮 杂环药物的破坏不够完全，此时宜选用 干法灼烧进行破坏。