肿瘤科常见分子靶向药物临床应用
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400
索拉非尼（ ）多吉美
➢ 腹泻(40%) 抑制剂可通过增加氯分泌引起分泌性 腹泻 、药物直接损伤正常肠黏膜、正常肠道菌群 的改变
➢ 手足皮肤反应(37%) 和的抑制影响维持正常功能 的血管修复机制，承重部位，例如手掌和脚跟， 易反复受到亚临床的损伤。
➢ 乏力(27%)
➢ 高血压
舒尼替尼()是一种小分子, 能和酪氨酸残基磷酸化后 结合
商品名
（美罗华） （赫赛汀） （爱必妥） （安维汀） （恩度） （飞尼妥） （凯美纳）
药品名
（利妥昔单抗） （曲妥珠单抗） （西妥昔单抗）
（贝伐单抗）
依维莫司 盐酸埃克替尼
靶点
20 2
血管内皮
小分子与大分子靶向药物的不同点
➢ 与大分子靶向药物相比，小分子化合物的优势在于分子 量小，可口服给药，并且易于化学合成，生产成本比较 低廉；缺点在于其半衰期只有几小时，需每天服用。
肿瘤科常见分子靶向药物 的临床应用
驱动机制 （细胞能否增殖）
监控机制 (能否“忠实”增殖）
抗癌药物的发展历程
➢ 古代我国以砒霜、马钱子等治疗“恶疮” ➢ 40年代的芥子气—烷化类药物治疗肿瘤 ➢ 60年代类似物的发现 ➢ 7 0年代的临床应用 ➢ 80年代 的广泛临床使用 ➢ 90年代和拓扑异构酶Ｉ抑制剂的出现 ➢ 基因药物研究深入和临床使用 ➢ ➢
最常见不良反应(≥25%)是视力障碍，恶心，腹泻，呕吐，水肿， 和便秘。
肿瘤细胞
索拉非尼（ ）多吉美
血管内皮细胞
多吉美在激酶水平通过 作用于 抑制肿瘤细胞 的增殖
多吉美通过作用于内皮细胞表面 受体酪氨酸激酶 和，抑制相关 的信号级联反应，抑制肿瘤血管 生成
索拉非尼（ ）多吉美
主要用于治疗晚期肾细胞癌、肝癌、 甲状腺髓样癌等。
4
8 12 16 20 24 28 32
Number of patients at risk :
14 10 9
6
4
3
1
0
26 21 20 18 14 9
8
6
(months) 36
Treatment 400 mg 800 mg
外显子9 突变时，800更有效，而外显子11突变的可为每日400
用法及不良反应
服药一周后面部、眼眶水肿，间断给 予利尿剂，中药冬瓜皮煎服来减轻症状。
长期使用格列卫对病人体质和免疫能 力有一定的影响（常出现支原体和衣原体 感染）——配合生物治疗
扫描结果：肿瘤体积缩小
伊马替尼治疗前
伊马替尼治疗后
靶向非小细胞肺癌的治疗
靶点：突变 优势人群：女性、不吸烟、腺癌、血源性肺转移及
药物：易瑞沙、特罗凯、埃克替尼（中国）
➢ 大分子靶向药物也有其自身优势，例如对肿瘤的靶向性 强、半衰期长等，大分子靶向药物的半衰期一般达数天 至数周，一般每1～4周给药1次。
格列卫®（伊马替尼）
伊马替尼（）：一种选择性抑制酪氨酸激酶，同时 还是和干细胞因子受体的强抑制剂。
目前，伊马替尼主要用于治疗慢性粒细胞白血病和 胃肠间质瘤（）。
用法及不良反应
按分子大小分类 小分子靶向药物 大分子靶向药物
按作用机制分类 激酶阻断靶向治疗（） 抗肿瘤新生血管靶向治疗 放射免疫靶向治疗 凋亡激动靶向治疗 ……
肿瘤分子靶向治疗的分类
按靶点多少分类 单靶点靶向药物 多靶点靶向药物
按治疗模式分类 单用靶向药物 联合靶向药物 生物化疗/生物放疗 放射免疫靶向治疗
已上市的分子靶向药物
21世纪临床医学的特征：个体化治疗
最具代表性的个体化治疗是分子 靶向治疗。靶向治疗具有高选择性， 能“稳、准、狠”地打击肿瘤细胞
与分子靶向治疗相比， 传统化疗可以理解：枪打出头鸟、 陪葬 、两败俱伤
最大缺陷——缺乏选择 解决方法——靶向作用
分子标志物引领下的恶性肿瘤靶向治疗
肿瘤分子靶向治疗的分类
基因型可指导的治疗剂量
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 ON
67 118 68 130
Progression free survival
Patients harboring Kit exon 11 mutations
1
2
3
Number of patients at risk :
最常见的药物相关不良事件（）：皮疹、腹泻、和 升高、恶心。
（或）
靶向非小细胞肺癌的治疗
➢ 日前，美国食品药品管理局批准克唑替尼（）用于治疗间 变性淋巴瘤激酶（）阳性的局部晚期和转移的非小细胞肺 癌（）
➢ 克唑替尼是小分子抑制剂 。
警告和注意事项 （1）肺炎：严重，包括致命性，治疗-相关肺炎曾观察到。有 治疗-相关肺炎诊断患者中永远终止。 （2）肝实验室异常。 （3）间隔延长。 （4）妊娠：当给予妊娠妇女时可能致胎儿危害。
舒尼替尼对格列卫耐药的治疗、 转移性肾癌
常见副反应
• 疲乏，其他轻度的毒性反应是皮疹、皮肤 毛发色素脱失、口腔溃疡;高血压22.5%
抗血管内皮生长因子受体（） 的单克隆抗体
肿瘤血管生成理论
教授
1971年，提出“肿瘤的生长依赖于 新生血管生成”这一观点，开创 了一个新的研究领域。
波士顿儿童医院医疗 中心外科教授
94
53
1111367来自22(years) 4
Treatment 400 mg 800 mg
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 ON
26 27 21 31
Progression free survival
Patients harboring KIT exon 9 mutations
肿瘤的生长有两个明显不同的阶 段，即无血管的缓慢生长阶段和 有血管的快速增殖阶段。
大部分实体瘤可长期处于无血管 . : . . . 1971. 285：1182-1186. 的休眠 ( )状态, 肿瘤细胞依靠被
“抗血管生成疗法”示意图
鸡胚血管 生成抑制试验
贝伐单抗（）商品名：阿瓦斯汀（）
针对血管内皮生长因子A（）亚型的重组人源化单克 隆抗体。
商品名
药品名
靶点
（格列卫） （易瑞沙） （特罗凯） （驮瑞塞尔） （西乐葆）
（万珂）
（伊马替尼） （吉非替尼） （厄洛替尼）
（塞来考昔） （硼替唑咪）
117
抑制剂 2抑制剂 蛋白酶体抑制剂
（拉帕替尼）
1/2
（多吉美） （索坦）
（索拉非尼） （舒尼替尼）
多激酶抑制剂 多激酶抑制剂
已上市的分子靶向药物
索拉非尼（ ）多吉美
➢ 腹泻(40%) 抑制剂可通过增加氯分泌引起分泌性 腹泻 、药物直接损伤正常肠黏膜、正常肠道菌群 的改变
➢ 手足皮肤反应(37%) 和的抑制影响维持正常功能 的血管修复机制，承重部位，例如手掌和脚跟， 易反复受到亚临床的损伤。
➢ 乏力(27%)
➢ 高血压
舒尼替尼()是一种小分子, 能和酪氨酸残基磷酸化后 结合
商品名
（美罗华） （赫赛汀） （爱必妥） （安维汀） （恩度） （飞尼妥） （凯美纳）
药品名
（利妥昔单抗） （曲妥珠单抗） （西妥昔单抗）
（贝伐单抗）
依维莫司 盐酸埃克替尼
靶点
20 2
血管内皮
小分子与大分子靶向药物的不同点
➢ 与大分子靶向药物相比，小分子化合物的优势在于分子 量小，可口服给药，并且易于化学合成，生产成本比较 低廉；缺点在于其半衰期只有几小时，需每天服用。
肿瘤科常见分子靶向药物 的临床应用
驱动机制 （细胞能否增殖）
监控机制 (能否“忠实”增殖）
抗癌药物的发展历程
➢ 古代我国以砒霜、马钱子等治疗“恶疮” ➢ 40年代的芥子气—烷化类药物治疗肿瘤 ➢ 60年代类似物的发现 ➢ 7 0年代的临床应用 ➢ 80年代 的广泛临床使用 ➢ 90年代和拓扑异构酶Ｉ抑制剂的出现 ➢ 基因药物研究深入和临床使用 ➢ ➢
最常见不良反应(≥25%)是视力障碍，恶心，腹泻，呕吐，水肿， 和便秘。
肿瘤细胞
索拉非尼（ ）多吉美
血管内皮细胞
多吉美在激酶水平通过 作用于 抑制肿瘤细胞 的增殖
多吉美通过作用于内皮细胞表面 受体酪氨酸激酶 和，抑制相关 的信号级联反应，抑制肿瘤血管 生成
索拉非尼（ ）多吉美
主要用于治疗晚期肾细胞癌、肝癌、 甲状腺髓样癌等。
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8 12 16 20 24 28 32
Number of patients at risk :
14 10 9
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26 21 20 18 14 9
8
6
(months) 36
Treatment 400 mg 800 mg
外显子9 突变时，800更有效，而外显子11突变的可为每日400
用法及不良反应
服药一周后面部、眼眶水肿，间断给 予利尿剂，中药冬瓜皮煎服来减轻症状。
长期使用格列卫对病人体质和免疫能 力有一定的影响（常出现支原体和衣原体 感染）——配合生物治疗
扫描结果：肿瘤体积缩小
伊马替尼治疗前
伊马替尼治疗后
靶向非小细胞肺癌的治疗
靶点：突变 优势人群：女性、不吸烟、腺癌、血源性肺转移及
药物：易瑞沙、特罗凯、埃克替尼（中国）
➢ 大分子靶向药物也有其自身优势，例如对肿瘤的靶向性 强、半衰期长等，大分子靶向药物的半衰期一般达数天 至数周，一般每1～4周给药1次。
格列卫®（伊马替尼）
伊马替尼（）：一种选择性抑制酪氨酸激酶，同时 还是和干细胞因子受体的强抑制剂。
目前，伊马替尼主要用于治疗慢性粒细胞白血病和 胃肠间质瘤（）。
用法及不良反应
按分子大小分类 小分子靶向药物 大分子靶向药物
按作用机制分类 激酶阻断靶向治疗（） 抗肿瘤新生血管靶向治疗 放射免疫靶向治疗 凋亡激动靶向治疗 ……
肿瘤分子靶向治疗的分类
按靶点多少分类 单靶点靶向药物 多靶点靶向药物
按治疗模式分类 单用靶向药物 联合靶向药物 生物化疗/生物放疗 放射免疫靶向治疗
已上市的分子靶向药物
21世纪临床医学的特征：个体化治疗
最具代表性的个体化治疗是分子 靶向治疗。靶向治疗具有高选择性， 能“稳、准、狠”地打击肿瘤细胞
与分子靶向治疗相比， 传统化疗可以理解：枪打出头鸟、 陪葬 、两败俱伤
最大缺陷——缺乏选择 解决方法——靶向作用
分子标志物引领下的恶性肿瘤靶向治疗
肿瘤分子靶向治疗的分类
基因型可指导的治疗剂量
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 ON
67 118 68 130
Progression free survival
Patients harboring Kit exon 11 mutations
1
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3
Number of patients at risk :
最常见的药物相关不良事件（）：皮疹、腹泻、和 升高、恶心。
（或）
靶向非小细胞肺癌的治疗
➢ 日前，美国食品药品管理局批准克唑替尼（）用于治疗间 变性淋巴瘤激酶（）阳性的局部晚期和转移的非小细胞肺 癌（）
➢ 克唑替尼是小分子抑制剂 。
警告和注意事项 （1）肺炎：严重，包括致命性，治疗-相关肺炎曾观察到。有 治疗-相关肺炎诊断患者中永远终止。 （2）肝实验室异常。 （3）间隔延长。 （4）妊娠：当给予妊娠妇女时可能致胎儿危害。
舒尼替尼对格列卫耐药的治疗、 转移性肾癌
常见副反应
• 疲乏，其他轻度的毒性反应是皮疹、皮肤 毛发色素脱失、口腔溃疡;高血压22.5%
抗血管内皮生长因子受体（） 的单克隆抗体
肿瘤血管生成理论
教授
1971年，提出“肿瘤的生长依赖于 新生血管生成”这一观点，开创 了一个新的研究领域。
波士顿儿童医院医疗 中心外科教授
94
53
1111367来自22(years) 4
Treatment 400 mg 800 mg
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 ON
26 27 21 31
Progression free survival
Patients harboring KIT exon 9 mutations
肿瘤的生长有两个明显不同的阶 段，即无血管的缓慢生长阶段和 有血管的快速增殖阶段。
大部分实体瘤可长期处于无血管 . : . . . 1971. 285：1182-1186. 的休眠 ( )状态, 肿瘤细胞依靠被
“抗血管生成疗法”示意图
鸡胚血管 生成抑制试验
贝伐单抗（）商品名：阿瓦斯汀（）
针对血管内皮生长因子A（）亚型的重组人源化单克 隆抗体。
商品名
药品名
靶点
（格列卫） （易瑞沙） （特罗凯） （驮瑞塞尔） （西乐葆）
（万珂）
（伊马替尼） （吉非替尼） （厄洛替尼）
（塞来考昔） （硼替唑咪）
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抑制剂 2抑制剂 蛋白酶体抑制剂
（拉帕替尼）
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（多吉美） （索坦）
（索拉非尼） （舒尼替尼）
多激酶抑制剂 多激酶抑制剂
已上市的分子靶向药物