罕见驱动基因阳性非小细胞肺癌的治疗进展盘点

【摘要】 针对驱动基因的靶向治疗给晚期肺癌的治疗带来革命性的变化，除EGFR 、ALK 之外，越来越多新的驱动基因靶点被发现，包括ROS1融合、RET 基因融合、Met 点突变、HER2突变、BRAF 突变、NTRK 融合等，相应的靶向药物部分取得了明显的疗效，部分仍在临床试验中。本文针对目前非小细胞肺癌中少见驱动基因及其相应的靶向药物进行综述。【关键词】 非小细胞肺癌；罕见驱动基因；靶向治疗

Advances in the treatment of rare driving gene-positive non-small cell lung cancer

LUO Jia-wei, WU Feng-ying, ZHOU Cai-cun (Department of Oncology, Shanghai Pulmonary Hospital Affiliated to Tongji University, Department of Lung Cancer and Immunology, Shanghai 200433, China) Corresponding author: ZHOU Cai-cun, E-mail: caicunzhou_dr@ 【Abstract 】 Targeted therapy for driver genes has revolutionized the treatment of advanced lung cancer. In addition to EGFR and ALK, more and more driver gene targets have been discovered, including ROS1 fusion, RET fusion and Met point mutation, HER2 mutation, BRAF mutation, NTRK fusion. Moreover, their corresponding targeted drug has achieved significant efficacy partly, and some are still in clinical trials. Here, we provide a review in the progress of current rare driver genes and their corresponding targeted drugs in non-small cell lung cancer.【Key words 】 Non-small cell lung cancer; Rare oncogenic drivers; Targeted therapy

罕见驱动基因阳性非小细胞肺癌的治疗进展盘点

罗佳伟，吴凤英，周彩存（同济大学附属肺科医院　肿瘤内科　上海市肺癌免疫研究室，上海　200433）

基金项目：国家科学自然基金资助项目（81772467）；上海教育发展基金会与上海市教育委员会曙光计划（第16SG18号）

通讯作者：周彩存　E-mail ：caicunzhou_dr@

肺癌是当今世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，每年有约160万新诊断病例，约138万患者死于肺癌。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer ，NSCLC ）占所有肺部恶性肿瘤的80%～85%，包括表皮生长因子受体（epidermal growth factor rece-ptor ，EGFR ）、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymp-homa kinase ，ALK ）在内的驱动突变及其相应靶向药物的出现给晚期NSCLC 的治疗和预后带来革命性变化。除此以外，随着检测技术的改善，其他少见的驱动基因的靶点逐渐被发现，如ROS1、HER2、RET 、MET 、NTRK 、BRAF 等，相应的靶向药物也有大量的临床研究进行，部分已经获批于临床，部分虽然仍在研究阶段，但已取得了明显的疗效。因此，本综述对近几年针对这些少见突变如ROS1融合、RET 基因融合、Met 点突变、HER2突变、BRAF 突变、NTRK 融合等的诊疗现状进行总结和回顾。

1　ROS1基因融合

ROS1属于Ⅱ类受体酪氨酸激酶的胰岛素受体基因，定位于第6号染色体q22区，可激活多条下游信号转导通路。ROS1突变的形式为融合，最早发生于神经胶质瘤，后在肺癌中发现，作为肺癌的一种新亚型，其在NSCLC 中发生率低，约1%～2%[1]。多见于年轻女性及不吸烟或少吸烟的肺腺癌人群，且ROS1很少与NSCLC 中的EGFR 、KRAS 、ALK 或其他驱动基因重叠[2]。ROS1可激活与细胞分化、增殖、生长及存活相关的信号通路，包括PI3K-AKT-mTOR 通路。ROS1可通过调节下游通路蛋白的磷酸化来激活下游信号通路，如PTEN （PI3K-mTOR 通路的激活因子）、AKT1、MAPK1及STA T3转录因子等。ROS1基因的检测方法包括荧光原位杂交（flu o r-escence in situ hybridization ，FISH ）、逆转录-聚合酶链式反应（reverse transcription-polymerase chain reac-

DOI ：10.12151/JMCM.2019.02-07

tion，RT-PCR）和二代测序（next generation sequ-encing，NGS）等。共发现了22种ROS1基因的融合形式，包括CD74、SDC4、SLC34A2等[3]，其中CD74是最常见的融合形式。针对ROS1重排的抑制剂包括克唑替尼、卡博替尼、色瑞替尼和劳拉替尼，目前还没有专门只针对ROS1融合基因突变的靶向药物。

PROFILE1001 ROS1队列研究和OO12-01研究是目前最重要的两项前瞻性临床试验。PROFILE1001 ROS1队列研究入组了50余例ROS1突变阳性的病例，其中80%以上为二线治疗以后的患者，客观缓解率（objective response rate，ORR）可达72%，中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）为19.2个月，比克唑替尼用于晚期ALK阳性NSCLC患者一线治疗的数据更可观[4]，因此2016年NCCN批准克唑替尼作为一线治疗标准。2018年，由吴一龙教授牵头的Ⅱ期OO12-01研究的前瞻性研究结果公布，这是克唑替尼针对东亚ROS1阳性人群的一个大型Ⅱ期临床试验，是迄今为止样本含量最大的研究，共入组127例ROS1阳性的NSCLC患者，其中81%为后线治疗。结果显示，克唑替尼组的ORR达到71.7%，中位PFS为15.9个月[5]，与既往基于高加索人群的研究数据相似。

此外，另一项研究探索了克唑替尼对不同类型ROS1融合患者的影响[6]。研究发现，在克唑替尼治疗之前，在CD74-ROS1融合的患者中观察到更高的脑转移发生率；入组患者整体ORR高达83.3%，非CD74融合组ORR为94.11%，中位PFS为17.63个月，而CD74融合组为73.68%，中位PFS为12.63个月；入组患者整体总生存（overall survival，OS）为32.7个月，非CD74融合组和CD74融合组的OS分别为44.5个月和24.33个月。

近来，新型ROS1抑制剂Foretinib表现出对ROS1激酶的高活性，其具体作用还需进一步研究证实。2017年，一项Ⅱ期临床研究验证了色瑞替尼在ROS1（＋）非小细胞肺癌中的疗效，研究共入组32名患者，结果表明总体ORR为62%，反应持续时间可达21个月[7]。而对劳拉替尼疗效进行研究的Ⅰ期试验结果表明，在入组的47名ROS1（＋）的患者中，ORR 为36%，中位PFS为9.6个月，其中有25名患者在基

线时存在脑转移[8]。此外，ROS1抑制剂的耐药性也是目前亟待克服的问题，耐药机制主要分为二次突变或旁路激活，二次突变即ROS1激酶区突变，其中最常见的是G2032R，类似ALK的G1202，旁路激活如KIT突变、D816G、EGFR信号通路上调[9]，耐药后的治疗尚需进一步探索。

2　HER2基因突变

HER2在NSCLC中的异常表现为扩增、过表达和突变3种形式。HER2扩增和HER2过表达大约分别占20%和6%～35%，HER2突变占1%～2%，其中96%是激酶激活的外显子20插入突变[10,11]。目前尚无获批的治疗HER2突变的药物，泛HER抑制剂如Afatinib、Dacomitinib、Neratinib等单药疗效欠佳。2015年，Kris等[12]报道了Dacomitinib在HER2突变和扩增的NSCLC患者中的疗效，总体患者的ORR 仅为12%，中位PFS为3个月。单抗类药物如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗治疗HER2基因过表达的NSCLC 患者，无论单纯抗HER2靶向治疗还是与化疗联合，均未见到临床获益。2017年一项Basket研究报道了HER2基因扩增（IHC3＋）或HER2突变临床试验的阳性结果，采用T-DM1治疗HER2突变的非小细胞肺癌试验中，ORR为44%，PFS为4个月，不良反应也在可控制的范围[13]。为进一步了解T-DM1治疗HER2过表达非小细胞肺癌的安全性和有效性，进行了一项Ⅱ期的临床研究，共纳入49名患者，其中29名患者免疫组化检测IHC2＋，20名为IHC3＋。总体患者的ORR为44%，mPFS为5个月，中位缓解持续时间（median duration of response，mDOR）为4个月，中位治疗起效时间为2个月。而亚组数据显示，IHC2＋的患者有效率为0，IHC 3＋的患者有效率为20%，总生存时间可达12.2个月。安全性良好，大部分治疗相关不良反应为1～2级。基于以上的数据，似乎可以得出一个结论，T-DM1在HER2高表达（IHC3＋）晚期非小细胞肺癌患者中显示出治疗活性。

针对HER2突变肺癌的靶向药物临床疗效有限，不过，近期在针对HER2突变这一靶点的研究中，取得了不错的进展。2018年Wang等[14]利用患者的肿瘤活检标本成功建立了HER2-20外显子A775_G776YVMA 插入突变肺腺癌类器官模型和人源肿瘤异种移植模