日本药品再评价制度介绍_宋春黎

（ NIHS） 设立科学研究班， “关于日本药典溶出试验的 进行了 。该研究班得出如下结论 ：“in 设定基准与试验条件的研究 ” vitro / in vivo 的相关性试验和防止生物学非等效试验应当分 开考虑。虽然溶出试验很难证明相关性， 但是可以利用溶出 。 据此结论 ， 《日本药典 》 试验防止生物学的非等效 ” 第十二 第一次再评价的实施时间为 1971 “溶出试 版（ 1991 年 4 月） 中对溶出试验的目的进行修订， 即 验是检验口服固体制剂主成分溶出的试验方法 。 其目的是 保证质量维持在一定的水准， 同时防止显著的生物学非等 ” 效。 1993 年召开的 “21 世纪药品发展座谈会 ” “为提 中指出 高仿制药质量的信赖性， 在日常的质量管理中引入溶出试验 法， 对包括原研药在内的药品实行质量管理， 完善试验方法 及标准
通讯作者：许鸣镝， 男， 硕士 研究方向：药物分析 Tel / Fax：
Email：xumd@ nifdc. org. cn Chin Pharm J， 2014 June， Vol. 49 No. 12 · 1087·
中国药学杂志 2014 年 6 月第 49 卷第 12 期
源自文库
2. 1
药效再评价 药效再评价工作主要 参 考 美 国 1966 ～ 1984 年 实 施 的
［7 ］
。如果无法证实溶出行为的相似性， 则
必须进行生物等效性试验， 否则将被取缔生产资格 。
药品文号数 药效再评价 确认有效性 第一次再评价 第二次再评价 新再评价 11 098 105 4 606 处方、 工艺等变更后， 确认有效性 7 330 1 579 3 315 无法确认有效性 1 116 42 66 企业自动停止生产销售 305 134 864 合计 19 849 1 860 8 851 未通过评价的文号占比 / % 7. 16 9. 46 10. 51
［2 ］ 《关于再审查、 日本厚生省在 再评价制度》 中明确指出，
已获许可的药品 随着医药产业的发展， 医药知识的不断丰富， 依据现行药学水平重新评价的制度称为药品再评价制度。 药品再评价制度分为药效再评价与品质再评价 。其中， 药效再评 价 又 分 为： 第 一 次 再 评 价、 第二次再评价和新再 评价。
日本药品再评价制度介绍
张启明， 许鸣镝 宋春黎， 牛剑钊，
摘要：目的 借鉴意义 。 关键词：日本； 仿制药； 再评价 doi：10. 11669 / cpj. 2014. 12. 020 中图分类号：Ｒ921 文献标志码：A 文章编号：1001 － 2494 （ 2014 ） 12 － 1087 － 04
作者简介：宋春黎， 女， 硕士 （ 010 ） 67095502 研究方向：仿制药质量一致性评价
*
元
［1 ］
。然而， 优秀药品出现的同时， 也造成民众对药品过分
信赖， 药品滥用成为风潮。以 1961 年的沙利度胺事件为首， ” ， “斯蒙症 ” 日本又接连发生了“安瓿感冒药 等严重的药害 事件， 民众对提高药品安全性呼声强烈 。1967 年起， 日本政 府利用行政手段， 开始从生产， 运输， 销售到临床副作用监测 等各个领域对药品的安全 、 有效和质量进行监管。 1. 2 再评价制度的出现 1967 年， 日本厚生省颁布了《关于药品生产审批的基 ， 本方针 》 其中增 加 了 双 盲 法， 并对临床试验受试例数进 行了更严格的 规 定 。 1970 年， 厚生省组织专家探讨是否 应对 1967 年以前审 批 的 药 品 进 行 再 评 价 。 通 过 10 次 会 。 议讨论， 次 年 向 厚 生 省 提 交《药 效 问 题 座 谈 会 报 告 书 》 报告书主要涉及 3 个方面 内 容：再 评 价 的 方 法 、 再评价的 必要 性 和 具 体 实 施 计 划 。 基 于 报 告 书 的 内 容， 日本于 1971 年 12 月 正 式 开 展 药 品 再 评 价 工 作 。 1980 年 4 月， 。 药品再评价制度写入《药事法 》 2 药品再评价制度
。 ”
基于以上研究， 为确保口服固体制剂的质量， 同时尽可 能减少人体生物等效性试验， 在品质再评价工作中， 将溶出 试验作为生物等效性评价的手段 。 如果仿制药与原研药的 溶出速度相似， 其生物利用度方面存在差异的可能性很小 。 2. 2. 1 品质再评价对象及实施时间 品质再评价主要针对 1995 年 3 月前审批的处方药。 因为 1994 年 9 月， 日本颁布 《新药品标准及试验方法设定相关指导原则 》 ， 其中增加了对 片剂等的溶出试验要求 。1997 年颁布的《仿制药生物等效 ， 性试验指导原则 》 对溶出试验进行了更加严格 、 细致的规 定。品质再评价的实施时间为 1998 年 5 月 ～ 2012 年 6 月。 2. 2. 2 种
［6 ］
品质再评价流程
品质再评价流程见图 1
［45 ］
。
在品种 选 定 方 面， 厚生省按照以下顺序选定评价品 ：①生产金额高， 市场占有率大的品种；② 仿制药质量存 疑的品种；③多标准的品种。 “预试验 ” 被选定的参比制剂企业制定 方案并提交厚生 省医药局审查管理科 。10 个地方药检所和 NIHS 的专家共 “溶出试验标准研讨班 ” ， “预 同组成 对参比制剂企业提出的 试验” 方案进行讨论。 参比制剂企业在听取各方意见后， 制定溶出试验方法， 提 交厚生省医药局审查管理科。管理科将资料分配给地方药检 所或 NIHS 验证溶出试验方法的合理性。如果没有特殊规定 溶出介质， 药检所将考察以下 4 种介质的溶出曲线：① 日本药 典纯化水；②pH 6. 8；③pH 4. 0；④pH 1. 2 并计算溶出度。 经验证合理的“溶出方法 ” 及“溶出曲线 ” 将对外公布， 仿制药企业开始对本企业的产品进行品质再评价 。 为保证 溶出行为的相似性， 参加评价的仿制药企业可以在 5% 的范 围内进行处方变更
100050 ，China） ABSTＲACT：OBJECTIVE SION To provide references for the quality evaluation of generic drug in China. METHODS The process of
reevaluation of generic drug in Japan was introduced and the conclusions of the useful points were made. ＲESULTS AND CONCLUThe useful experiences from Japan are of great importance to China’ s quality consistency evaluation of generic drug. KEY WOＲDS：Japan； generic drug； reevaluation 2012 年初， “十二五 ” 国务院下发药品安全 规划， 明确提 《药品注册管理办法》 出将对 2007 年修订的 施行前批准的仿 制药， 分期分批与被仿制药进行质量一致性评价 。 我国的仿制药品种众多， 仿制药质量一致性评价工作 的开展 无 疑 面 临 多 方 面 的 困 难 。 与 我 国 面 临 的 情 况 类 似， 日本制药 行 业 也 走 过 一 条 从 仿 制 到 创 新 的 道 路 。 日 本在过去 的 40 年 间 也 曾 经 进 行 过 药 品 再 评 价 的 探 索 。 众所周知日本社会老龄化 严 重， 国民医疗费用逐年增加。 为削减医疗费 用， 日本政府开始在医疗机构中推行使用 仿制药 。 相比 欧 美， 日 本 的 仿 制 药 普 及 率 比 较 低。主 要 原因是民众对仿制药 质 量 怀 有 疑 虑 。 为 使 消 费 者 和 医 疗 工作者可以放 心 使 用 仿 制 药， 日本政府开展了药品再评 价工程， 在提升药品质量， 升级制药产业链方面取得较好 的成绩， 积累 了 一 些 先 进 的 经 验 。 本 文 将 对 日 本 的 药 品 再评价工程进 行 较 为 系 统 的 介 绍， 期望可以对我国的仿 制药质量一致性评价工作起到借鉴作用 。 1 1. 1 日本早期仿制药的发展与再评价制度的出现 日本早期仿制药的发展 第二次世界大战结束后， 日本大规模爆发伤寒、 结核等 传染病。加之寄生虫感染、 营养不良等问题， 社会对药品表 现出巨大的需求量。 日本医药产业因此迎来一轮高速发展 浪潮， 出现大量制药企业。 医药产业的产值从 1945 年的 3 亿 3 500 万 日 元 迅 速 增 长， 到 1960 年 已 达 到 1 760 亿 日
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（ 中国食品药品检定研究院， 北京 100050 ）
为我国仿制药质量一致性 评 价 工 作 提 供 参 考 。 方 法
介绍日本药品再评价， 并对其中可借鉴内容进行总
结 。 结果与结论
日本药品再评价经过多年探索 ， 积累了许多有 益 的 经 验 ， 对我国的仿制药质量一致性评价工作具有
Introduction of Ｒeevaluation of Generic Drug in Japan SONG Chunli，NIU Jianzhao，ZHANG Qiming，XU Mingdi * （ National Institutes for Food and Drug Control， Beijing
［3 ］
DESI （ Drug Efficacy Study Implementation ） I。 厚 生 省 根 据 1971 年 7 月的 《药效问题座谈会报告书 》 ， 于同年 12 月开始 实施药效再评价。 2. 1. 1 第一次再评价 《药品生产审批基本 年 12 月 ～ 1978 年 10 月， 主要对 1967 年 方针》 实施前的处方药进行评价， 不包含麻药、 疫苗、 重要原 料药和部分血液制品 。 评价方法主要是通过制药企业提交 ， “药事食品卫生审议会 ” 证明材料 审议。 提交资料主要为： 物理化学性质；毒性试验；药理试验；体内分布；临床试验；用 法用量和副作用。 通过第一次再评价， 对药品的适应证进行整理规范；对 药品说明书的记载内容 、 方法进行统一要求。 2. 1. 2 第二次再评价 第二次再评价的实施时间为 1984 年 4 月 ～ 1989 年 5 月， 评价对象为 1967 ～ 1980 年之间审批 ， 的处方药。1979 年， 日本修订《药事法 》 引入再注册制度， 因而对 1967 ～ 1980 年之间的药品进行一次再评价 。 评价方 法为， 首先进行文献检索等基础调查， 将质量、 安全性和有效 性存在问题的成分或处方确定为评价对象， 接受评价的企业 ， “药事食品卫生审议会 ” 提交证明文件进行反驳 根据企业提 交资料进行审议。 提交资料主要为：研发及使用情况；物理 化学性质；安定性；毒性；药理作用；吸收、 分布和代谢资料； 临床试验。 通过第二次再评价基本确立了文献筛选的药效再评价 方法。 2. 1. 3 新再评价 新再评价从 1988 年 5 月开始实施至今， 对上市的所有处方药进行再评价 。 新再评价的评价方法为： 将上市药品分为 5 组， 首先对每组药品进行文献筛选， 筛选 出有问题的文献后， 对问题文献进行综合整理， 委托企业调 《文献调查报告书 》 “药事食品卫 查。受委托企业提交 后， 由 。《文献调查报告书 》 生审议会” 确定是否进行再评价 主要 包括：问题文献的概要、 相关事宜、 报告者的意见建议等。 以上为新再评价的定期评价方法 。当整个药效群（ 药理 学分类） 发生问题或新的临床指导原则公布时， 从有效性和 ， “药事食品卫生审议会 ” 安全性的观点出发 将决定是否进行 临时评价。 2. 1. 4 2. 2 药效再评价结果 品质再评价 1985 ～ 1986 年， 厚生省在国立药品食品卫生研究所 表1 药效再评价文号数量及结果 药效再评价的结果见表 1 ， 再评价 的未通过比例基本在 9% 左右。