时辰药理学研究进展

时辰药理学 （Ｃｈｒｏｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）又称时间药理 学。生物的生命活动受昼夜节律的影响，肌体的许多 生理功能都存在明显的昼夜节律（ｃｉｒｃａｄｉａｎ－ｒｈｙｔｈｍ）， 人体组织的节律性所引起的药物在体内浓度的变化与 药物的治疗效果存在密切关系［１］。早在 １９世纪，科学 家就已经发现药物的服药时间影响其治疗作用，而不 同类型药物的最佳给药时间也各不相同［２］。近 ２０多 年很多科学研究证明，人体的许多生理功能，如心输出 量、胃酸的分泌、血浆蛋白量、肝药酶的活性、尿和胆汁 的排泄等均存在明显的昼夜节律，因而不同时间服药 可能产生不同的吸收、分布、代谢和排泄过程，导致许 多药物的一种或多种药物动力学参数的变化 。 ［３，４］ 因 此，选择合适的用药时间，可以实现以最小剂量，达到 最佳 疗 效，最 小 毒 性 的 治 疗 效 果，改 善 患 者 的 生 命 质 量。研究时辰药理学，可以帮助人们直观地了解人体 的昼夜节律，更精确地认识药物体内代谢过程，辅助临 床用药，更好地发挥药物疗效，减少不良反应的发生。 １ 高血压患者血压节律
收稿日期：２０１８０１２３
天津药学 Ｔｉａｎｊｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２０１８年 第 ３０卷 第 ３期
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平晚上睡前服用。７ｄ后血压控制平稳。改变用药时 间之后，美托洛尔和氨氯地平的治疗效果均有明显的 提高。
Ｐｅｔｅｒ等［９］研 究 发 现，６～８周 龄 原 发 性 高 血 压 鼠 （ＳＨＲ）早晨或晚间给予 １０ｍｇ／ｋｇ缬沙坦和 ４ｍｇ／ｋｇ 氨氯地平 １周和 ６周，设平行安慰剂组对照发现，当缬 沙坦合并氨氯地平（ＶＡ）应用时，短期治疗后只有早晨 给药后血 压 显 著 低 于 对 照 组，即 早 晨 剂 量 是 有 利 的。 然而，无论早晨还是晚上的给药时间，长期治疗都是有 效的。另外还发现 ＶＡ的组合可能是昼夜节律钟的独 立调 节 器，可 能 会 影 响 疾 病 的 进 展，而 不 是 原 降 血 压 作用。
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天津药学 Ｔｉａｎｊｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２０１８年 第 ３０卷 第 ３期
时辰药理学研究进展
房 静，张 媛，侯芳菲，曹 佳
（天津生物工程职业技术学院，天津 ３００４６２）
摘 要 临床研究证明，人体在生理和病理状态下具有不同的生物节律，药物在人体内的过程受到生物节律的影响。 笔者查阅相关文献，结合临床实际进行归纳、汇总、分析相关研究的最新进展，从药代动力学和不同疾病的角度阐述时辰 药理学，指导临床合理用药，提高药物临床应用的安全性和有效性。
美托洛尔是一种心脏选择性 β１－受体阻滞剂，用 于治疗高血压与心绞痛。王娜娜等［８］对 １例抑郁症并 发高血压患者进行了门诊用药咨询服务。在该患者用 药咨询中，临床药师根据患者下午血压高于上午血压， 建议将美托洛尔给药时间改为下午；苯磺酸左旋氨氯 地平为一种长效降压药，但研究发现睡前服药治疗效 果更优于清晨治疗（可避免首剂效应），故建议氨氯地
血压正常节律可对心、脑和肾等靶器官起到有效 地保护作用。如果血压的昼夜节律出现异常，就会造 成靶器官持续性的处于高负荷状态之下，血管驰张作 用也会变得衰弱，从而提高脑血管事件的发生率［５］。
高血压是当今社会的常见病。人体的血压一般是 呈现“双峰一谷”的趋势，凌晨 ２：００—３：００血压最低，
早晨 ８：００—１１：００和 下 午 １５：００—１８：００相 对 较 高。 在正常生理状况下这种血压的波动并不会对人体有异 常影响。然而对于原发性高血压病患者，这种血压的 波动表现得较为明显和异常，即患者晨起，由睡眠状态 进入清醒状态时出现血压水平急速升高，甚至可达到 一天的血压最高值，这种现象称为晨峰现象。研究证 实，晨峰现象中血压大幅度地波动可加剧患者心、脑、 肾等靶器官的损害，引起心脑血管不良事件，故有效地 控制晨峰现象具有极其重要的临床意义［６］。针对晨起 现象选择药物进行有效控制对于原发性高血压的治疗 有重要意义。有研究表明，分别于晚 ２０：００与早 ８：００ 服用缬沙坦治疗原发性高血压病的两组患者相比，晚 上给予氯沙坦疗效显著好于晨起给药，可明显降低平 均血压值和最高血压值，降低晨峰现象的发Hale Waihona Puke Baidu率，且在 全天血压控制方面也较为有益；同时，晚服组比较晨服 组无明显不良反应增加［７］。该研究证实，顺应人体生 物节律给药可以达到更理想的疗效。
关键词 时辰药理学；合理用药；生物节律 中图分类号：Ｒ２８５ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００６５６８７（２０１８）０３００７００６
Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｉｎｒｅｓｅａｒｃｈｏｆｃｈｒｏｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＦａｎｇＪｉｎｇ，ＺｈａｎｇＹｕａｎ，ＨｏｕＦａｎｇｆｅｉ，ＣａｏＪｉａ
（ＴｉａｎｊｉｎＶｏｃａｔｉｏｎａｌＣｏｌｌｅｇｅｏｆＢｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｔｉａｎｊｉｎ，３００４６２） ＡＢＳＴＲＡＣＴＣｌｉｎｉｃａｌｒｅｓｅａｒｃｈｈａｓｓｕｇｇｅｓｔｅｄｔｈａｔｔｈｅｈｕｍａｎｂｏｄｙｓｈｏｗｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｒｈｙｔｈｍｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙａｎｄｐｈａｒｍａｃｏ ｌｏｇｉｃａｌｌｙ，ａｎｄｔｈｅｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎｏｆｄｒｕｇｓｉｎｔｈｅｂｏｄｙｉｓａｆｆｅｃｔｅｄｂｙｔｈｅｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｒｈｙｔｈｍ．Ｔｈｅａｕｔｈｏｒｒｅｖｉｅｗｅｄｔｈｅｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎａｎｄａｄ ｖａｎｃｅｓｏｆｃｈｒｏｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｉｎｖｉｅｗｓｏｆｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓａｎｄ －ｄｙｎａｍｉｃｓ，ｏｆｆｅｒｉｎｇａｒｅｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒｃｌｉｎｉｃａｌｌｙｒａｔｉｏｎａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆｄｒｕｇｓ，ａｎｄｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｏｆｔｈｅｓａｆｅｔｙａｎｄｔｈｅｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓｏｆｄｒｕｇｓ． ＫＥＹ ＷＯＲＤＳｃｈｒｏｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ；ｒａｔｉｏｎａｌｕｓｅｏｆｄｒｕｇ，ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｒｈｙｔｈｍ
此外，老年高血压患者血压波动大，并发症多，昼 夜节律紊乱，大 部 分 老 年 人 血 压 符 合 杓 型 变 化 ［１０］（杓 型即夜间的平均血压低于白天血压 １０～１９ｍｍＨｇ，下 降率超过 １０％，属于正常的生理波动。非杓型即为夜 间平均血压比白天血压降幅较小，一般来说不超过 １０ ｍｍＨｇ，下降率低于 １０％。还有些人的夜间血压下降 幅度在 ２０％ 以上，即为深杓型［１１］）。动态血压的昼夜 节律变化一般是受到交感 － 迷走神经系统的平衡机 制影响。但对部分老年高血压患者，由于其自主调节 系统平衡已经处于失调的状态，随着交感神经活动的 提高，致使高血压正常昼夜节律不复存在。加之血管 病变，免疫功能异常，可出现非杓型变化，需要根据各 自的不同情况给药［１２］。由此可见，根据血压波动的时 辰节律选择用药时机可以有效控制患者血压，对于高 血压患者的 长 期 维 持 治 疗 有 积 极 意 义。 杨 建 梅［１３］将 ２００例高血压患者随机分成晚服组和早服组，经过 ２ 个月多的临床研究证明替米沙坦能够显著降低患者的 收缩压和舒张压，且晚间降压效果优于早间的降压效 果。另外，晚间给药不仅能够提高治疗效率，还能够在 一定程度上降低高血压并发症的发病率 。 ［１４］