奥美拉唑肠溶片的临床前分析研究

一、立项

奥美拉唑【Omep razo

le,简称OPZ，化学名为52甲氧基222{[ (42甲氧基23,

52二甲基222吡啶> 甲基]亚磺酰基}21H

2苯并咪唑(Ⅰ> 】为第一个上市的质子泵抑制剂。其化

学稳定性好,

对组胺、五肽胃泌素、乙酰胆碱、食物及刺激迷走神经等引起的胃酸分泌均有强而持久的抑制作用。在治疗消化道溃疡方面, 比H2 受体拮抗剂如西咪替丁和雷尼替丁的作用更好, 具有迅速缓解疼痛、疗程短、病变愈合率高的优点。该药无严重的副作用,

耐受性良好,适用于治疗胃及十二指肠溃疡、返流性食管炎、卓2艾氏综合症,

是目前已发现的胃酸抑制剂中疗效最强者之一。奥美拉唑是由瑞典A STRA 公司研究开发的, 于1988 年上市, 到1992 年已有65个国家批准使用。1998 年销售额为40. 47 亿美元, 按单一药品销售额计列第一位, 国家“九五”计划曾将该药列为二类新药开发工程。目前国内的生产厂家有:

常州四药制药有限公司、海南三叶药业有限公司、康恩贝金华生物制药厂和华义精细化工(华东医药集团> 等

二、剂型的选择：片剂

三、处方的研究：奥美拉唑10g，预胶化淀粉20，微晶纤维素10g，乳糖30g，羧甲基淀粉钠 5g，碳酸氢钠 5g，聚维酮 1g，硬脂酸镁 0.5g，制成 1000片

四、制备工艺研究：

1 合成方法

奥美拉唑最早的合成专利报道于1979 年。奥美拉唑结构分为苯并咪唑和吡啶两部分, 虽然其合成包括了许多步骤, 但合成方法大致可分为两大类

1. 1 缩合直接制备Ⅰ

该类合成方法是由甲基亚磺酰基甲氧基苯并咪唑碱金属盐和烷氧基吡啶金翁盐缩合直接制备。反应温度一般在0℃～120℃, 取决于所用碱金属离子M 和组分X, 溶剂的沸点是最佳操作温度,收率72%。

1. 2 硫醚氧化制备Ⅰ

先合成硫醚(II > , 再将硫醚氧化制备成Ⅰ , 有4 条合成路线:

(1)由52甲氧基21H 2苯并咪唑222甲硫醚碱金属盐和22氯23,

52二甲基242甲氧基吡啶制备II, 再氧化得Ⅰ。

(2)由甲氧基邻苯二胺和[ (3, 52二甲基242甲氧基2吡啶基> 甲基]2硫代甲酸制备II ,

收率为75% [3, 5 ]。或由甲氧基邻苯二胺和[ (3, 52二甲基242甲氧基2吡啶基> 甲基]2硫代甲酸酯制备II , 收率90% 以上[6, 7 ] , 再氧化得Ⅰ。

(3> 由22氯252甲氧基苯并咪唑和42甲氧基23, 52二甲基222吡啶基甲硫醇醚化得II [3, 8 ] , 再氧化得Ⅰ。

(4> 由22巯基252甲氧基2苯并咪唑(III > 和22氯甲基23, 52二甲基242甲氧基吡啶(IV > 的盐酸盐制备II , 反应不用质子受体。反应温度一般在0℃～150℃, 温度取决于所用溶剂的沸点, 反应时间在0. 5h～ 12h, 收率85% , II 再氧化得Ⅰ。

此该类合成方法最后一步都是将II

氧化成Ⅰ。常用的氧化剂列入表1。其中间氯过氧化苯甲酸最为常用。但序号3

选用的氧化剂较佳, 不仅反应条件简单、快捷、收率高, 且对环境无污染, 反应后产物也不带毒性。序号5 选用的氧化剂虽使反应操作简单, 反应要求也不高, 但过量的双氧水易使亚砜进一步氧化, 使用溶剂二氯甲烷对环境有害, 另外, 催化剂V 2O 5 使产品带有毒性。

2 重要中间体的合成

2. 1 III 的合成

以对甲氧基苯胺为原料, 经乙酰化、硝化反应得42甲氧基222硝基乙酰苯胺,

收率85%。再水解得42甲氧基222硝基苯胺(V > , 收率90. 5% , m. p. 122℃～ 124℃。V 经还原、环合可得III。

(1> 还原、环合反应分两步进行第一步还原有两种方法: 一为用氯化亚锡还原, 但操作复杂、辅料贵、“三废”多、单耗大, 收率只有42%～62%。二为用Raney N i 催化氢化,虽然收率较高(84% > ,“三废”较少, 但需345kPa～551kPa 的氢气, 生产场所必须防爆防火, 后处理需高真空减压蒸馏, 生产上有一定困难。第二步环合文献[21 ]用二硫化碳和氢氧化钾在85% 乙醇溶液中回流完成, 反应温度高, 溶媒体积大, 产品纯化需柱层析, 收率也较低(72% > , 批量生产存在较大困难, 特别是由于中间体42甲氧基21, 22苯二胺(VI > 极易氧化, 室温存放变色很快。分步反应对终产物的质量和收率带来较大影响。

(2> 还原、环合一锅烩V 用铁粉还原得到VI 。不经分离, 加入乙氧基荒酸钾直接缩合闭环制备III , 两步总收率为94%。或以水为溶媒, V 中加入硫化碱, 用聚乙二醇作催化剂, 30℃条件下与二硫化碳环合合成III , 实质上是以聚乙二醇为催化剂的相转移反应。两步反应一锅烩, 中间体VI 不必分离, 不仅在生产中避免了高真空蒸馏和VI 的氧化损失, 提高了产品质量和收率, 且原料价廉易得, 生产成本低, 易工业化。

2. 2 IV 的合成

(1> 以22甲基乙酰乙酸乙酯为原料和液氨在80℃条件下, 高压反应14h 得32氨基222甲基222丁烯酸乙酯, 收率99%。再和22甲基丙二酸二乙酯环合, 制得42羟基23, 5, 62三甲基22 (1H > 2吡啶酮, 收率76%。

然后和磷酰氯在高压下150℃反应4h 得到2, 42二氯23, 5, 62三甲基吡啶, 收率95%。选择性氢解得到42氯22, 3, 52三甲基吡啶 (Ï >。

Ï氧化成相应的N-氧化物, 再与醋酐, 甲醇钠, 亚磺酰氯反应制得IV

或者Ï先与甲醇钠反应得到42甲氧基22, 3, 52三甲基吡啶。再氧化成相应的N -氧化物。然后与醋酐, 亚磺酰氯反应制得IV

(2> 以2, 3, 52三甲基吡啶(TM P> 为原料, 氧化得到相应的N 2氧化物。再选择性硝化成42硝基衍生物。硝基被甲氧基取代成42甲氧基22, 3, 5- 三甲基吡啶2N 2氧化物。然后与醋酐, 亚磺酰氯反应制得IV

IV 的合成方法一所用的基本原料为22甲基乙酰乙酸乙酯和22甲基丙二酸二乙酯, 目前国内尚无厂家生产, 同时工艺路线较长, 总收率低, 成本高。合成方法二所用的基本原料为TM P, 它可以从煤焦油或岩页油中分离精制得到, 或用合成的方法制备, 该原料市场上有售, 且以TM P 为起始原料制备IV , 工艺成熟, 总收率较高(约为40% >。因此方法二较佳。

3 对合成方法的评价

第一类合成方法中化合物甲基亚磺酰基甲氧基苯并咪唑碱金属盐的制备要求在低温下进行,因而使用丁基锂作原料, 该物质非常昂贵, 且遇到水或氧就分解, 操作条件苛刻, 反应收率低。第二类合成方法路线(1> 与第一类合成方法相类似。路线(2> 用[ (3, 52二甲基242甲氧基2吡啶基> 甲基]2硫代甲酸制备II 时, 需在酸性条件操作, 而II 中的亚胺基具有酸性,