万古霉素专项点评
万古霉素专项点评
万古霉素对多种革兰阳性菌有杀菌作用。万古霉素通过抑制细胞壁的合成、抑制细菌浆内RNA合成和影响细胞膜的通透性来发挥抗菌作用。三重杀菌机制可以延迟耐药菌的出现，是万古霉素持久敏感的基础。万古霉素对葡萄球菌，特别是金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌（包括耐甲氧西林菌株）、肺炎链球菌、化脓性链球菌、肠球菌具有抗菌作用，其中对葡萄球菌具有杀菌作用，但对肠球菌主要为抑菌作用。艰难梭状芽孢杆菌和其他梭状芽孢杆菌通常对万古霉素高度敏感。芽孢杆菌、单核细胞李斯特菌、乳杆菌、厌氧球菌和部分放线菌、棒状杆菌、乳酸杆菌常对万古霉素敏感。所有革兰阴性菌、明串珠菌、分支杆菌对万古霉素天然耐药。
万古霉素是目前临床治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）的最主要的抗菌药物，被誉为“抗生素的最后一道防线”。为了保护好这一有效的老药，使之对临床抗菌治疗的贡献更加持久、长远，处方点评工作组结合最近的指南共识及相关的循证医学证据，制定万古霉素点评指南，旨在通过点评，发现临床使用中的不合理问题，及时进行干预，促进其合理应用。
本次专项调查参考《北京市医疗机构处方专项点评指南（试行）》，制定切合我院实际情况的点评工作表和点评方案，调查了2017年度所有使用万古霉素治疗的病历。主要点评要点有：一、管理指标：处方医师权限：万古霉素为特殊使用级，需高级职称医师处方；病程记录：有抗菌药物特殊用药申请，或病程中有记录（副高及以上医师查房意见、会诊意见等）。二、用药情况：根据病原学结果用药情况，适应症适宜性、溶媒适宜性、用法用量适宜性、治疗疗程适宜性、合并用药适宜性。
这次专项点评共调查了我院2017年度全部使用万古霉素的病历共21份，其中19例为成人患者，1例为幼儿患者，1例为新生儿患者。按使用时所在科室统计其中ICU8例、内科二区7例、外科二区、外科三区、内科一区、脑科、儿科、新生儿各1例。根据调查，具体点评情况如下：
一、处方医师权限：在HIS权限严格管理下，没有发生医生越级使用抗菌药物越级使用的情况，开具医嘱医师都为具有副主任医师或以上的高级专业技术资
格的医师，21份病历均有会诊单，符合要求。另外，建议临床医生使用特殊使用级别抗菌药物治疗时，在病程记录中详细描述用药目的，持续记录用药情况和相关不良反应监测情况。
二、适应证适宜性：16份病历使用万古霉素根据病原学结果用药，2份作为经验用药。另外3份病历，1份针对肺部泛耐药鲍曼不动杆菌感染、2份针对肺部铜绿假单胞菌感染，属适应证不适宜用药，具体分析建议如下：
1.内二科病历号329459，诊断肺部感染、脓毒血症、自体免疫性脑炎、肺栓塞。入院血培养一标本为人葡萄球菌人亚种（非耐药性），一标本无菌生长，同时痰培养结果为铜绿假单胞菌。在得出结果时使用阿米卡星联合克林霉素治疗，后转用左氧氟沙星联合利福平治疗，治疗两天后改为左氧氟沙星联合万古霉素治疗9天。根据病情记录分析，该病例使用万古霉素不适宜。根据细菌培养结果：两份血培养结果不一致，且一份为无菌，应警惕标本污染的可能性，且检出细菌为非耐药性细菌时，应把感染治疗重心放在肺部感染上，及时再做病原学检查并咨询细菌室。因患者长期住院、卧床。医院获得性肺炎概率较大，经验用药就需要使用能抗铜绿假单胞菌的抗菌药物，而万古霉素对铜绿假单胞菌无效，因此该病例使用万古霉素不适宜。
2.新生儿病历号351213，诊断败血症、新生儿肺透明膜症、新生儿肺炎。入院使用亚胺培南/西司他丁联合青霉素两天后改亚胺培南/西司他丁联合万古霉素，均为细菌培养结果未出前的经验用药。但在11-27痰培养、11-28血培养均示无致病菌生长的情况下继续联用的治疗方案不适宜。新生儿虽病情急重，但根据细菌室数据和本病例的病原学检验结果，新生儿感染多重耐药菌的概率比较低，特别是入院后首次培养的标本，对于住院天数较多的患儿，院内感染多重耐药菌的机会才会增加。过度使用特殊使用级抗菌药物会增加耐万古霉素肠球菌等临床难治性超级细菌的感染。因此新入院的新生儿肺炎，经验用药不推荐使用亚胺培南，甚至联用万古霉素。根据《中国国家处方集儿童版》关于新生儿呼吸系统疾病的指导和本院药品情况，推荐选用三代头孢：头孢曲松、头孢噻肟±阿奇霉素，待培养结果和药敏报告后考虑调整治疗方案。对于临床医生认为有必要经验性使用万古霉素或亚胺培南的病例，在细菌培养结果为非多重耐药菌感染时也应根据药敏结果停用或更换甚至停用抗菌药物。
3.ICU病历343173：重症肺炎病人，针对肺部全耐药鲍曼不动杆菌感染，使用万古霉素治疗不适宜，鲍曼不动杆菌为革兰阴性球杆菌，万古霉素主要针对革兰阳性菌有良好的杀菌作用，革兰阴性菌对其天然耐药。单纯治疗泛耐药的胞曼不动杆菌感染，抗菌药物选择上有：含舒巴坦的β-内酰胺类（头孢哌酮/舒巴坦）、碳青霉烯类（亚胺培南/西司他丁）、四环素类（多西环素）、氨基糖苷类（阿米卡星），对于广泛耐药的的胞曼不动杆菌感染推荐联合用药，常以含舒巴坦的β-内酰胺类（头孢哌酮/舒巴坦）为基础，联合上述有抗菌活性的药物，并且参考本院的耐药情况和临床治疗情况调整用药方案，关于剂量和疗程可参考相关文献报告。
4.ICU病历325571、346194，均为针对肺部铜绿假单胞菌感染，使用万古霉素治疗不适宜，铜绿假单胞菌属革兰阴性杆菌，万古霉素主要针对革兰阳性菌有良好的杀菌作用，革兰阴性菌对其天然耐药。对于铜绿假单胞菌根据当时药敏结果和相关指南，建议使用抗铜绿假单胞菌的β-内酰胺类（如头孢哌酮）类联合敏感的氟喹诺酮类或氨基糖苷类作为治疗用药。
三、溶媒适宜性：万古霉素注射液说明书在配制方法中规定，使用时：加入10mL注射用蒸馏水于50万单位万古霉素无菌干粉小瓶内，再稀释。抽查的21份病历仅1份按说明书配制溶液，建议临床医生在开具万古霉素医嘱时增加灭菌注射用水，护士也应严格按说明书相关配制要求配制输液。
四、用法、用量适宜性：
1.浓度不适宜：有10份病历把1g的万古霉素配于100mL的0.9%氯化钠注射液中配成浓度1%的溶液，用法不适宜，万古霉素说明书要求万古霉素静脉滴注浓度低于0.5%，而且滴注时间宜60分钟以上，或以不高于10mg/min的速度给药，但无需采用连续持续静脉滴注方式。1%的高浓度超出规定要求，浓度过高、溶媒过少、滴注时间不足，都可能会降低其抗菌疗效并增加不良反应，如肾毒性。
2.给药间隔不适宜：21份病历中18份以q12h间隔给药，2份以q6h间隔给药，均符合要求；有1份为qd给药，根据万古霉素的半衰期，正常肾功能时为4-6h，qd或bid给药并不能保证稳定有效的抗菌效果，按说明书规定，通常以2g/日，可0.5g，q6h或1g，q12h。可根据年龄、体重、症状适量增减。根据美国MRSA指南：对于肾功能正常患者，推荐15-20mg/kg/次，每8-12小时1次静
脉滴注，每次不超过2g。详细参考表1：
五、治疗疗程适宜性：抽查中发现，临床在用药过程中一部分缺乏持续进行病原学的检查和感染相关的实验室检验，以作为抗感染治疗方案是否有效的参考，更多的是一直用药至出院或盲目地考虑疗程已足而停药，患者病情好转，但是否达到细菌清除，或者是否为细菌培养的假阳性、定植菌则无从参考。建议临床使用万古霉素抗感染治疗过程中持续作病原学检查，结合实验室感染性指标、影像学的复检以及临床症状对抗感染治疗方案作持续改进，并参考相关指南以确定具体的用药疗程。详细参考表2：
表2.万古霉素的治疗建议（美国MRSA感染指南）
（续上表）
六、联合用药：有9份病历有联合用药治疗：①5例为万古霉素与左氧氟沙星联合，均为根据病情和药敏结果的合理联合用药，分别针对人葡萄球菌人亚种（MRCNS）、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）；②1例为万古霉素联合利福平治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），选用合理；③1例为万古霉素与头孢他啶联合，为根据外院用药方案用于治疗沃氏葡萄球菌感染肺炎，但万古霉素与头孢他啶均为作用于细菌细胞壁，联用并无明显协同作用，建议单用万古霉素并根据本院病原学结果调整用药方案；④1例脑脓肿合并肺部和泌尿系感染患者使用万古霉素联合头孢哌酮舒巴坦钠再改联合头孢他啶，为根据患者病情和感染部位的常见病原菌的经验用药，但肺部和泌尿系感染主要以革兰氏阴性菌为主经验用药使用万古霉素不适宜，且在感染部位相关病原学结果示无致病菌生长时，未及时调整用药方案，两药联用并无明显的协同作用，建议根据病原学结果及时调整用药方案。⑤1例败血症、新生儿肺透明膜症、新生儿肺炎患者，为亚胺培南西司他丁联合万古霉素，新入院的新生儿肺炎，经验用药不推荐使用亚胺培南，甚至联用万古霉素。建议选用三代头孢：头孢曲松、头孢噻肟±阿奇霉素，待培养结果和药敏报告后考虑调整治疗方案。
总结
1.使用万古霉素应尽量避免经验用药，对于病原菌尚未查明的经验用药仅限于免疫缺陷患者中重症感染。在病原菌有其它抗菌药物敏感且无使用禁忌的时
候，先使用其它抗菌药物治疗。
2.针对铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌等革兰氏阴性菌感染，用万古霉素不适宜。
3.使用万古霉素过程中应根据病情进展持续细菌培养送检，以更好观察抗感染治疗效果和及时调整治疗方案。如果为少见细菌，建议咨询细菌室。
4.万古霉素使用时应加入10mL注射用蒸馏水于50万单位万古霉素无菌干粉小瓶内，再稀释成浓度低于0.5%的溶液，而且滴注时间宜60分钟以上，或以不高于10mg/min的速度给药，但无需采用连续持续静脉滴注方式。通常以2g/日，可0.5g，q6h或1g，q12h。可根据年龄、体重、症状适量增减。
临床药学室 2018-5-8