第三讲中药制剂的稳定性

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一、影响制剂稳定性的因素

（四）温度的影响


温度↑，反应速度↑。
Van’t Hoff：温度每升高10℃ ，反应速度约增加2~4 倍。 Arrhenius：

K Ae
E RT

K是反应速度常数，A是频率因子，E是活化能，R是气体常数，T绝对 温度。

Arrhenius定量描述了温度与反应速度之间的关系， 是预测稳定性的主要理论依据。
第一节 概述

稳定性：是指制剂在生产、运输、贮藏、 临床应用前的一系列过程中质量变化的速 度和程度。 是评价制剂质量的重要指标之一，也是核 定制剂有效期的主要依据。 新药申请须呈报有关稳定性的研究资料。
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第一节 概述

制剂的稳定性变化包括化学、物理学、生物 学 1 、化学稳定性变化： 水解、氧化、聚合等化学
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一、影响制剂稳定性的因素

（五）pH值的影响


水解：酯类、酰胺类、苷类 常受H+或OH-催化水解。 lgK - pH值作图，可得一V字 型的曲线，最低点所对应的 pH值为最稳定时的pH值，以 pHm表示。
氧化：还原型药物在pH值较 低（pH3~4）时比较稳定。
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一、影响制剂稳定性的因素
、金属离子、包装材料等。
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一、影响制剂稳定性的因素

（一）制剂工艺的影响

提取、分离、浓缩、干燥和成型等阶段， 多数需经溶剂和热的处理，各阶段都可能 发生物理、化学变化，导致制剂中有效成 分的降解和损失。
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一、影响制剂稳定性的因素

（二）水分的影响 物理变化: 潮解、结块、流动性降低、崩解度及 溶出度发生变化等； 生物学方面: 引起发霉变质、微生物超标等生物 学方面的变化； 化学变化：水是反应的媒介，固体药物吸附了水 后，表面形成一层液膜，分解反应在膜中进行， 水分可以加速药物的水解、氧化等反应。 固体制剂吸湿情况取决于临界相对湿度(CRH)。
反应，使药物含量（或效价）下降，色泽发生变化 。

2 、物理学稳定性变化： 物理性状发生变化，如
挥发油的逸散；混悬液中微粒粗化、沉淀和结块； 乳浊液的分层和破裂；溶液剂的混浊、沉淀；固体 制剂的吸湿；片剂的崩解度、溶出度的改变等。

3 、生物学稳定性变化： 微生物的污染，引起发
霉、腐败和分解
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第二节 制剂中药物的化学降解途径

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（二）防止氧化的方法


5、控制微量金属离子 微量金属离子对氧化反应有显著的催化作用，如 0.0002mol/L 的铜能使 VC 氧化速度增大 1 万倍。铜、 铁、钴、镍、锌、铅等离子都能缩短氧化反应的诱 导期，加快游离基生成的速度。 措施：控制原料质量、避免与金属器械接触、加入 螯合剂。如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二 巯乙基甘氨酸，有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联 合应用，效果更佳。依地酸二钠常用量为 0.005%~0.05%。 6、调节pH值

二、氧化
自氧化反应常为游离的链式反应： 热，光 R．+H． 第一步 链形成： RH 激光 第二步 链传播：RO + O2 ROO ROO + RH ROOH + R
金属离子能催化此传播过程。



第三步
链终止： ROO
ROO ROO
+X +R + ROO
非活性产物 非活性产物
R +R

（六）光线的影响

光是一种辐射能，其能量大小与波长成 反比。 药物对光是否敏感，主要与其化学结构 有关。酚类、具不饱和双键的化合物、 挥发油的自氧化由光触发。

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二、中药制剂稳定化措施

（一）延缓水解的方法



1、调节 pH值至pHm
确定pHm是溶液型制剂处方研究首 先要解决的问题。
保持处方中其他成分不变，配制一系 列不同pH值的药物溶液，在较高温度 下进行恒温加速试验，求出药物在不 同pH值溶液中的K，然后以lgK对pH作 图，可得。
药物由于化学结构的不同，其降解反应也 不一样，水解和氧化是药物降解二个主要 途径。 其他如异构化、聚合、脱羧等反应，在某 些药物中也有发生。

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第二节 制剂中药物的化学降解途径
一、水解 是药物降解的主要途径。主要有酯类（内酯） 、酰胺类（内酰胺）等。

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第二节 制剂中药物的化学降解途径


pH调节要同时考虑稳定性、溶解度 和疗效三个方面。
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（一）延缓水解的方法
2、降低温度

降低温度可以使水解反应减慢。
提取、浓缩、干燥、灭菌时应尽量降低温度 和减少受热时间。 如血府逐瘀汤提取物中芍药苷 85℃ 干燥时剩余量55%


60℃ 干燥时剩余量87%
减压干燥时剩余量92%
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二、中药制剂稳定化措施

（二）防止氧化的方法 1、降低温度 2、避免光照：操作过程、包装应避光。 3、驱除氧气：在溶液中和容器空间通入 CO2（残存氧0.05ml/L）或N2（0.36ml/L） 至饱和。固体制剂可采用真空包装。
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（二）防止氧化的方法

4、添加抗氧剂
1）强还原剂：它首先被氧化，从而保护主 药免遭氧化。亚硫酸氢钠 酸性药液可选焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠 碱性药液可选亚硫酸钠、硫代硫酸钠 2）链反应的阻化剂：能与游离基结合，使 链反应中断，抗氧剂本身不被消耗。油溶 性抗氧剂BHA、BHT 。 3）协同剂：枸橼酸、酒石酸、磷酸
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一、影响制剂稳定性的因素Biblioteka （三）空气（氧）的影响
氧化反应是最常见的药物降解反应。
制剂中药物的氧化分解，通常是在大气中氧的影响下 进行的缓慢的氧化过程。称自动氧化，为游离基的链 反应，包括链引发、链传播、链终止三步。 光、热、氧气与金属离子能加速游离基链反应进行。

药物氧化的结果不仅使含量降低，而且可改变颜色或 出现沉淀，甚至产生有害物质，严重影响制剂的质量 。
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（一）延缓水解的方法

3、改变溶剂

在水中不稳定的药物，可采用乙醇、丙二醇 、甘油等极性较小（介电常数较低）的溶剂 ，或在水溶液中加入适量非水溶剂可延缓药 物的水解。
如牛磺胆酸钠：人工胃液t1/211.37天， 25%乙醇t1/260.57天。
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（一）延缓水解的方法

4、制成干燥固体 对于极易水解者，应制成干燥的固体制 剂，在制备工艺过程中应尽量避免与水 分接触。

游离基抑制剂X，或二个游离基结合形成一个非游离基
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二、氧化
酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻 嗪类药物较易氧化。 效价损失；颜色或沉淀；不良气味。

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第三节 影响中药制剂稳定性的因素及 稳定化方法

一、影响制剂稳定性的因素


处方因素：pH值、溶剂、离子强度、附加剂等。
外界因素：制剂工艺、水分、空气、温度、光线