冷冻干燥中冻干制剂的一些问题综述

冷冻干燥中冻干制剂的一些问题综述综述

2013.6 陈亚飞

摘要：冷冻干燥技术是生物制剂的主要生产工艺，采用冷冻干燥工艺可保持产品原有的理化性质和生物活性，且有效成分损失极少。干燥后的产品形状、体积、晶型等理化指标均一性好。产品因含水量低而易于长期保存, 因疏松多孔而使得加水后可迅速完全溶解。但在冻干制剂的生产或实验中我们总会有一些冻干上的问题，下文就是我们在冻干制剂上的主要问题的分析。

关键词：制剂预冻共晶温度玻璃态转化崩解温度干燥稳定性水分保护剂一冷冻干燥技术

1 冷冻干燥技术的发展

随着真空泵和制冷机的出现，冷冻和干燥理念的结合，近些年来冷冻干燥技术在全世界发展迅速，应用非常广泛。冷冻干燥技术的发展史已经百年有余，从最初发现冷冻干燥技术，以及真空条件下水的饱和蒸汽压于水的温度关系，到采用主动加热方法减短干燥时间并用于生产化。1958年的第一届冷冻干燥会议促进了冻干的发展，在食品、药品、建材等行业得到广泛应用。近些年来，伴随着电子计算机和传感测量技术在冻干领域的应用，冻干技术已加入高新技术领域行列。人体器官的保存和再植的研究，营养保健食品的追求，超轻隔热陶瓷在航天飞机的应用，以及低温超导材料等纳米级超细微粉材料的制备，都需要真空冷冻干燥技术和设备。在医药领域中，真空冷冻干燥技术对药品和医疗事业都有重要应用。药品方面上包括生物制品（活菌菌苗、活毒疫苗、一些生物制品和生化药品等）、化药生产（多位注射剂：抗生素药、循环器官用药、中枢神经用药、维生素类和肿瘤用药等）、中药生产（中草药、中成药）；医疗事业上对保存血液、动脉、骨骼、皮肤、角膜和神经组织等各种器官上效果良好。

2 冷冻干燥的定义及优缺点简述

冷冻干燥是指将被干燥含水物料冷冻成固体，在低温减压条件下利用水的升华性能，使物料低温脱水而达到干燥目的的一种干燥方法。是将热能通过与物料接触的壁面以传导方式传给物料，使物料中的湿分气化并由周围空气气流带走而干燥的操作。冷冻干燥过程物质本身剩留在冻结时的冰架中，因此它干燥后体积不变，疏松多孔在升华时要吸收热量。升华吸收热量会引起产品本身温度的下降而减慢升华速度，为了增加升华速度，缩短干燥时间，必须要对产品进行适当加热，整个干燥是在较低的温度下进行的。冻干有很多优点，

低温低压下许多热敏性的物质像蛋白质、微生物之类不会发生变性或失活，微生物的生长和酶的作用无法进行，可保持原来的性状，真空下氧气极少，易氧化的物质得到了保护。干燥能排除95-99%以上的水分，使干燥后产品能长期保存而不致变质。在低温下干燥时，物质中的一些挥发性成分损失很小，干燥后的物质呈海绵状疏松多孔，加水后速溶完全，几乎立即性状复原。冻结状态进行干燥可使体积几乎不变，结构不变，不浓缩，原本的溶解物质在物料中分配均匀且升华不析出，防止表面硬化。冻干过程污染机会少，易实现无菌操作。冻干有几点缺点：溶剂不能随意的选择，特殊晶型制备很困难，一些产品复溶会混浊，冻干时间长成本高。

3 冷冻干燥的原理介绍

水分在物料中存在有两种方式，一种是游离水（自由水），冷冻干燥中的主要对象，自由水与物料主要以吸附和渗透的形式结合，大量存在与物料的表面、毛细管、孔隙中，冻干时稍低于0℃就结冰，以升华的方式被除去。另一种是结合水，以化学结合水形式存在于物料的组织中，结合力强，在-50℃到-60℃条件下才能冻结，一半在冻干后期，随温度的增加以蒸发的形式被除去。升华过程可用水的三相图图1来说明，水在不同的温度和压力下，以气态、液态或固态存在。在相图上，三相点O点以上，可能以固、液、汽三态之一的状态存在，而在三相点以下，只有固汽两相。水的三相点参数为温度0．01℃，压力610 Pa。在610 Pa以下给冰加热，就可直接升华为水蒸汽。纯水可在0℃固化结晶，各种物料中的液体却是含有不同溶质的水溶液，其冻结温度各不相同，物料中水溶液完全冻结的温度为其共晶温度。不同物质或同一物质含水量不同时其共晶温度也各有不同，需经实验得出。

图1水的三相图及产品冻干后结构图

二预冻条件的优化

预冻过程在很大程度上决定了干燥过程的快慢和冻干产品的质量，产品预冻的效果由三个参数确定:预冻最低温度、预冻速率和预冻时间。预冻条件的优化需要我们做到针对自己使用的冻干机性能和三个参数优化中找到适合的条件。

1 预冻最低温度的确定

目前，在预冻温度的确定上很多生产厂家和实验部门没有给予足够重视，随着冻干生产量的不断扩大，盲目的深度预冻将造成能源的浪费和升华干燥时间的消耗。预冻温度和共晶温度密切相关，我们熟知纯水可在0℃固化结晶，但各种物料中的液体却是含有不同溶质的水溶液，其冻结温度各不相同，物料中水溶液完全冻结的温度为其共晶温度（Te，共熔点）。不同物质或者同一物质含水量不同时其Te各有不同。纯水没有带电离子是不导电的，含有物料的溶液中有带电离子，当物料中水分被冻结，带电离子也会被固定住，导电能力急剧下降，物料的电阻也急剧增加。根据此原理，利用Te的测定设备测定物料降温冻结过程中与冻结后的物料升温融化过程中电阻值的变化最剧烈时对应的温度就是物料的Te。此设备包括万用表、铜电极、物料池、热电阻、温度显示仪五个部件，如今市场上已有代测共晶温度或出售测量设备的卖家。一般预冻结温度比Te低8℃～10℃就可以，保险起见可以比Te低15℃就应该没问题。多数产品的Te在-15℃～-25℃之间，若没有条件知道产品Te，一般预冻最低温度定在-40℃～-35℃比较合适。对于瓶装产品，小瓶在温度剧变时可能会发生掉底现象，我们曾做过一组预冻试验, 在其它条件完全相同的前提下, 倒锅底形“˄”凹底小瓶几乎无掉底现象, 圆弧“∩”凹底小瓶掉底现象明显增多, 而平底“-”小瓶则掉底严重。所以选瓶时应试验瓶底对冷冻温度的耐受程度, 选择最适宜的温度, 以免造成损失。

2 选择适宜的预冻速率

冷冻时形成的冰晶大小会影响干燥速率和干燥后产品的溶解速度，我们必须要根据产品的不同经试验得出一个最佳的冷冻速率。通常介绍冻干理论的书籍都会提到，降温速率越大，溶液的过冷度和过饱和度愈大，临界结晶的粒度则愈小，成核速度越快，容易形成颗粒较多尺寸较小的细冰晶。因而冰晶升华后，物料内形成的孔隙尺寸较小，干燥速率低，但干后复水性好，这就是快冻；相反，慢速冻结容易形成大颗粒的冰晶,冰晶升华后形成的水气逸出通道尺寸较大，有利于