念珠菌病

念珠菌血症的临床实践最新指南及治疗进展

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近20年来侵袭性真菌感染呈明显增多趋势。研究显示自1979年至2000年真菌所致的脓毒症增加了207%。其中，念珠菌所引起的感染是高发病率和死亡率的重要原因，念珠菌侵入人体，导致念珠菌血症和转移性器官受累的黏膜感染相关疾病等。念珠菌血症是美国医院中最常见的医疗相关的血行感染。念珠菌血症是住院患者最常见的侵袭性真菌病。据估计侵袭性念珠菌血症的归因病死率可高达47% [1-3]，侵袭性念珠菌血症导致脓毒症休克的危害性更大[4]。然而，念珠菌属造成的侵袭性感染很大程度上与医疗活动相关，并广泛学者认为念珠菌病是造成院内感染发病及死亡的重要原因。

目前，有15种不同的念珠菌属引起疾病，过90%的侵入性感染是由5种常见的病原造成，它们是白色念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌和克柔念珠菌。这些生物有统一的的潜在毒性、抗真菌药物敏感性和流行病学。综合来说，由这些有机体造成的感染统称为侵袭性念珠菌血症。现将念珠菌血症的最新指南和治疗进展综述如下。

一、常见的抗真菌药物

两性霉素B（AmB）能有效治疗侵袭性念珠菌血症，两性霉素B静脉注射剂量为0.5–0.7 mg/kg qd，但如果为光滑念珠菌和克柔念珠菌所致的侵袭性念珠菌血症，剂量为1 mg/kg qd。两性霉素B脱氧胆酸治疗具有严重的肾毒性，研究表明脱氧胆酸引起肾毒性使念珠菌血症死亡率增加6.6倍。动物实验研究表明，两性霉素B脂质体在神经系统感染的治疗中作用良好[5]。因此，临床医生针对疑似念珠菌血症的危重病患者应用两性霉素B脂质体进行抗真菌治疗。

三唑类药物包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑等药物[6]，大量的临床证实，三唑类药物的治疗念珠菌血症的效果好于两性霉素B脱氧胆碱治疗[7]。氟康唑能迅速渗透到脑脊液（CSF），使浓度达到血清的70%。同时，氟康唑在尿液中能迅速达到血清浓度的10-20倍[8]。因此，氟康唑常应用于治疗中枢神经系统和泌尿系统的念珠菌感染。此外，伏立康唑对侵袭性念珠菌血症的治疗也有效。

棘白霉素类药物包括卡泊芬净，阿尼芬净，和米卡芬净等[9]。此类药物对大多数念珠菌（包括光滑念珠菌和克柔念珠菌等）的最低抑菌浓度较低[10]。然而，近平滑念珠菌对此类药物不是特别敏感。目前棘白霉素类药物用于治疗侵袭性念珠菌血症，效果良好[11]。最近的一项随机实验证明，棘白霉素类药物治疗非中性粒细胞减少念珠菌血症患者的效果显著。

氟胞嘧啶除克柔念珠菌之外，此类抗真菌药物对其他真菌均具有广谱抑菌作用，半衰期短（2.4 - 4.8小时），给药剂量为25 mg/kg qid，口服用药可吸收80% - 90%，通过尿液排泄，因此，合并肾脏功能不全的患者需要调整药物剂量。此类药物与两性霉素B共同作用能有效治疗念珠菌引起的心肌炎、脑膜炎等。

二、念珠菌血症的治疗

（一）非中性粒细胞减少念珠菌血症的治疗

早期给予有效治疗是念珠菌血症得到控制和好转的关键。大量数据表明，抗真菌治疗的拖延和误诊大大提高了念珠菌病的死亡率[12]。临床随机对照实验证明，棘白菌素能有效消灭患者体内70％-75％的念珠菌[12, 13]。与氟康唑相比，棘白菌素在治疗念珠菌血症方面似乎更具优势[14]。临床工作中，应用棘白菌素类药物治疗患者病情稳定后一般更换为氟康唑。

基于棘白菌素类药物抗真菌的高效性以及念珠菌属对三唑类药物的耐药性，2016年IDSA指出[15]，棘白菌素类药物被强烈推荐作为念珠菌病的初始治疗（卡泊芬净：负荷剂量70 mg，然后每天50毫克；米卡芬净：每日100毫克；阿尼芬净：负荷剂量200毫克，然后100毫克每天）。对于那些病情不严重和那些被认为不可能对氟康唑耐药的念珠菌属感染的患者，静脉注射或口服氟康唑，800毫克（12毫克/公斤）源性和其他临床相关的念珠菌分离菌株进行唑类敏感性检测。对于前期使用一种棘白霉素类药物治疗的患者、感染光滑念珠菌或近平滑念珠菌的患者，也应该进行棘白菌素类药敏检测。对于临床症状稳定，分离出对氟康唑敏感的念珠菌（如白色念珠菌）感染，初始抗真菌治疗后重复血培养结果阴性的患者，推荐在5-7天内将棘白霉素类更换为氟康唑。

对于光滑念珠菌感染的患者，只有当分离株对于氟康唑或伏立康唑敏感时，应考虑将药物更换为更高剂量的氟康唑800mg/d（12mg/kg）或伏立康唑200-300mg(3-4mg/kg) 每日两次。如果不能耐受、无法获得其他抗真菌药物或耐药，两性霉素B脂质体（AmB）（3-5mg/kg/d）是一个合理的选择。用两性霉素B脂质体治疗5-7天后，对氟康唑敏感的念珠菌感染患者，临床症状稳定，且在抗真菌治疗后重复血培养均为阴性时，推荐更换为氟康唑继续治疗。

（二）中性粒细胞减少念珠菌血症的治疗

念珠菌血症合并有中性粒细胞减少症的患者病死率上升。中性粒细胞减少症的存在促进念珠菌血症演变成急性播散性念珠菌病，脓毒症样综合症，多器官功能不全，甚至死亡[16]。众多实验共同证明，合并有中性粒细胞减少的念珠菌血症患者可以应用两性霉素B进行治疗，而伏立康唑和棘白菌素类药物的治疗效果更加可观，但目前未找到临床实验支持。由于相关研究较少，目前仅有2个回顾性实验研究证明，在伴有中性粒细胞减少的念珠菌血症患者治疗中，初步应用两性霉素B治疗成功的占64%，应用卡泊芬净者为68% [17]。因此，2016年IDSA指出[15]，中性粒细胞减少念珠菌血症患者，强烈推荐任意一种棘白菌素类药物用于初始治疗（卡泊芬净：首剂70mg，维持剂量50mg/d；米卡芬净：100mg/d；阿尼芬净：首剂负荷200mg，维持量100mg /d）。两性霉素B脂质体（3-5mg/kg/d）是一个有效的方案，但由于其潜在毒性并不被青睐。对于克柔念珠菌感染的念珠菌血症患者，棘白霉素类药物，两性霉素B脂质体，或伏立康唑均被推荐。

三、各器官受累的念珠菌感染的治疗

（一）腹腔内念珠菌感染

腹腔内念珠菌感染患者近期可能做过行过腹腔手术或者有其他感染疾病，如腹膜炎、腹腔脓肿、胃肠道穿孔或吻合口瘘等，目前已经达到国际共识的是，还有二级或三级腹膜炎的患者中，有40％发展为威胁生命的腹腔内念球菌感染[243, 244, 315, 316].胃-十二指肠穿孔，吻合口瘘和急性坏死性胰腺炎的术后患者是还有侵袭性念珠菌病的高危人群[ 243，244，263，316，320 ]。因此，最新指南提出，对有腹腔内感染临床证据以及有念珠菌感染高危因素的患者，包括最近的腹部手术，吻合口漏或坏死性胰腺炎的患者，应考虑经验性抗真菌治疗。但目前抗真菌治疗应用于腹腔内念珠菌感染的临床证缺乏，腹腔内念珠菌感染的治疗应包括注意控制原发病、适当进行腹腔引流和/或清创才是控制感染发生发展的关键。抗真菌治疗的选择同于念珠菌血症或ICU非中性粒细胞减少患者的经验性治疗。

（二）念珠菌血管内感染的治疗

1、念珠菌性心内膜炎