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PCI抗凝新时代
泰加宁 - 比伐芦定
成都军区昆明总医院 郭瑞威 教授
1
近20年ACS抗凝治疗的变化趋势
2
30天内非CABG大出血比心梗更增加
一年的死亡率
1 year estimate
Both MI and Major Bleeding（N=94）
28.9%
Major Bleeding only（without MI） （N=551）
Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426
纤维蛋白
7
泰加宁-比伐芦定
• 比伐芦定是 20 个氨基酸的肽类药物，可以与游 离或血栓中的凝血酶催化位点、外围位点特异性 结合，是凝血酶的直接抑制剂。
• 比伐芦定与凝血酶的结合过程是可控可逆的。 • 比伐芦定作为一种直接的凝血酶抑制剂在冠脉患
12
主要终点与大出血
缺血事件无差异，出血事件比伐芦定组减少41％
13
HORIZONS AMI Trial
前瞻随机对照试验比较行血管成形术 AMI 患者 肝素加用 IIb/IIIa 抑制剂Vs单用比伐芦定的疗效
者中可产生一种可预测的抗凝效果，是一种耐受 性极佳的抗凝血酶药物。 • 比伐芦定血浓度与 APTT、PT和 ACT 正相关， 相关系数（r）分别为 0.77、0.73和 0.8（P＜ 0.001) 。
8
比伐芦定与肝素比较
优点：
• 比伐芦定不需要抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）作为辅助因子，从 而使其抗凝作用与量效关系更吻合；
凝血酶是目前所知最强的血小板活化剂
110
% 90
凝血酶 (0.5 U/mL)
治疗血浆 水平范围
70
50
30
10
0.01
0.1
1
10
100
比伐芦定浓度(mcg/mL)
Coughlin SR, Nature 2000 Weitz J, et al. Am J Cardiol 2001.
1000
p表达血小板百分比
IIa
纤维蛋白原
Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426
纤维蛋白
6
低分子肝素抗凝机制
2011美国ACCF/AHA/SCAI PCI指南中评为Ⅱb B级
接触性ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ血途径
自身性凝血途径
XIIa
VIIa 组织因子
XIa
肝素/低分子肝素
抗凝血酶III
IXa Xa
IIa
纤维蛋白原
+ ADP
30
50
ADP 0
10
20
低分子肝素30 + 40
ADP 50
60
+3 µM/ml 磺达肝葵钠
60
UFH
40
70
+ ADP
1.00 2.00 3.00 4.00 5.00
1.00 2.00 3.00 4.00 5.00 6.00 7.00 8.00
时间(分:秒)
ADP
时间(分:秒)
2.00 3.00 4.00 5.00
时间 (分:秒)
人血小板富集型血浆体外试验； 肝素浓度0.1-1 U/mL模拟治疗剂量范围；
低分子肝素和磺达肝葵钠给药浓度相同
Adapted from Gao C. et al and supplemental data Blood 2011; 117(18):4946-52.
10
聚集反应百分比
比伐芦定: 通过直接抑制凝血酶抑制血小板
Ⅸa
Ca2+
Ⅷa
Ⅶa
Ⅶ
Ⅹ Ⅱ
PL
Ⅹa
Ca2+ Ⅴa
PL
Ⅺ Ⅷ Ⅴ
Ⅱa
诱导 血小
板因子释放
Ca2+
血小板活化
(凝血酶原)
(凝血酶) ⅩⅢ ⅩⅢa
纤维蛋白原
纤维蛋
Ca2+
纤维蛋
白单体
白多聚体
5
比伐芦定的抗凝机制
接触性凝血途径 XIIa
自身性凝血途径 VIIa 组织因子
XIa
IXa Xa
比伐芦定/水蛭素类似物
12.5%
MI only（without Major Bleeding ） （N=611）
8.6%
No MI or Major Bleeding（N=12,557）
3.4%
30
28.9% 心梗+大出血
25
Mortality %
20
15
（ ） 10
12.5% 8.6%
大出血 心梗
5
3.4%
0
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 390
9
导致血小板活性增加--肝素、低分子肝素、磺达肝葵钠
以上药物均可直接与GP IIb/IIIa受体结合并导致其激活
肝素或NaCl ADP 2 µM
低分子肝素0.2U/ml NaCl ADP 2 µM
2 µM ADP
血小板聚集 率(%) 颗粒分泌物
血小板聚集率(%)
0
0
ADP
10
10
20
30
20
40
UFH
• 比伐芦定对血栓中的凝血酶或循环中的凝血酶的抑制作用 几乎相同，而血栓中的凝血酶对肝素的拮抗作用比循环中 的凝血酶强 20 倍；
• 比伐芦定不受激活血小板的影响，而肝素可被已激活的血 小板释放的血小板因子 4（PTF-4）或其它物质中和；
• 比伐芦定不减少血小板； • 比伐芦定抑制血小板活化聚集，而其它抗凝剂活化血小板
血小板活化百分率
100%
80%
60%
40% 20%
0%
肝素 1.2 U/mL 肝素 2 U/mL 肝素 + 依替巴肽 比伐芦定
40 15
5
对照组血小板
肝素组血小板
比伐芦定组血小板
比伐芦定(12μg/mL)或肝素0.1 to 1.0 U/mL给药30分钟后的 健康受试者血小板
Anand SX et al. Am J Cardiol. 2007
结合PAC-1血小板百分比
60% 50% 40% 30% 20% 10%
0%
肝素 1.2 U/mL 肝素 2 U/mL 肝素 + 依替巴肽 比伐芦定
40 15
5
Thrombin U/mL Schneider et al Cor Ar Dis 2006
11
REPLACE-2
233 个中心随机双盲临床试验
6010 名紧急或择期 PCI 术的稳定或不稳定心绞痛患者
阿司匹林, 噻吩吡啶 R 1:1
肝素 + GP IIb/IIIa 抑制剂 (阿昔单抗/依替巴肽)
单用比伐芦定 (7.2%临时性使用GP IIb/IIIa抑制剂)
主要临床终点：
30 天内死亡、心肌梗死、紧急血运重建或住 院期间大出血 4 种症状的复合终点
Days from Randomization
3
STONE GW . ACC 2007
需要一种更好的抗凝： 同时减少血栓与出血 简化用药 方便手术 易于逆转
理想抗凝治疗净收益
优点 血栓
风险
出血
4
PCI术中的凝血特点：凝血酶很关键
导管、支架接触性凝血途径
Ⅻ
Ⅻa
自身性凝血途径
Ⅺ
Ⅺa
Ⅲ （组织因子）
Ⅸ
泰加宁 - 比伐芦定
成都军区昆明总医院 郭瑞威 教授
1
近20年ACS抗凝治疗的变化趋势
2
30天内非CABG大出血比心梗更增加
一年的死亡率
1 year estimate
Both MI and Major Bleeding（N=94）
28.9%
Major Bleeding only（without MI） （N=551）
Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426
纤维蛋白
7
泰加宁-比伐芦定
• 比伐芦定是 20 个氨基酸的肽类药物，可以与游 离或血栓中的凝血酶催化位点、外围位点特异性 结合，是凝血酶的直接抑制剂。
• 比伐芦定与凝血酶的结合过程是可控可逆的。 • 比伐芦定作为一种直接的凝血酶抑制剂在冠脉患
12
主要终点与大出血
缺血事件无差异，出血事件比伐芦定组减少41％
13
HORIZONS AMI Trial
前瞻随机对照试验比较行血管成形术 AMI 患者 肝素加用 IIb/IIIa 抑制剂Vs单用比伐芦定的疗效
者中可产生一种可预测的抗凝效果，是一种耐受 性极佳的抗凝血酶药物。 • 比伐芦定血浓度与 APTT、PT和 ACT 正相关， 相关系数（r）分别为 0.77、0.73和 0.8（P＜ 0.001) 。
8
比伐芦定与肝素比较
优点：
• 比伐芦定不需要抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）作为辅助因子，从 而使其抗凝作用与量效关系更吻合；
凝血酶是目前所知最强的血小板活化剂
110
% 90
凝血酶 (0.5 U/mL)
治疗血浆 水平范围
70
50
30
10
0.01
0.1
1
10
100
比伐芦定浓度(mcg/mL)
Coughlin SR, Nature 2000 Weitz J, et al. Am J Cardiol 2001.
1000
p表达血小板百分比
IIa
纤维蛋白原
Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426
纤维蛋白
6
低分子肝素抗凝机制
2011美国ACCF/AHA/SCAI PCI指南中评为Ⅱb B级
接触性ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ血途径
自身性凝血途径
XIIa
VIIa 组织因子
XIa
肝素/低分子肝素
抗凝血酶III
IXa Xa
IIa
纤维蛋白原
+ ADP
30
50
ADP 0
10
20
低分子肝素30 + 40
ADP 50
60
+3 µM/ml 磺达肝葵钠
60
UFH
40
70
+ ADP
1.00 2.00 3.00 4.00 5.00
1.00 2.00 3.00 4.00 5.00 6.00 7.00 8.00
时间(分:秒)
ADP
时间(分:秒)
2.00 3.00 4.00 5.00
时间 (分:秒)
人血小板富集型血浆体外试验； 肝素浓度0.1-1 U/mL模拟治疗剂量范围；
低分子肝素和磺达肝葵钠给药浓度相同
Adapted from Gao C. et al and supplemental data Blood 2011; 117(18):4946-52.
10
聚集反应百分比
比伐芦定: 通过直接抑制凝血酶抑制血小板
Ⅸa
Ca2+
Ⅷa
Ⅶa
Ⅶ
Ⅹ Ⅱ
PL
Ⅹa
Ca2+ Ⅴa
PL
Ⅺ Ⅷ Ⅴ
Ⅱa
诱导 血小
板因子释放
Ca2+
血小板活化
(凝血酶原)
(凝血酶) ⅩⅢ ⅩⅢa
纤维蛋白原
纤维蛋
Ca2+
纤维蛋
白单体
白多聚体
5
比伐芦定的抗凝机制
接触性凝血途径 XIIa
自身性凝血途径 VIIa 组织因子
XIa
IXa Xa
比伐芦定/水蛭素类似物
12.5%
MI only（without Major Bleeding ） （N=611）
8.6%
No MI or Major Bleeding（N=12,557）
3.4%
30
28.9% 心梗+大出血
25
Mortality %
20
15
（ ） 10
12.5% 8.6%
大出血 心梗
5
3.4%
0
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 390
9
导致血小板活性增加--肝素、低分子肝素、磺达肝葵钠
以上药物均可直接与GP IIb/IIIa受体结合并导致其激活
肝素或NaCl ADP 2 µM
低分子肝素0.2U/ml NaCl ADP 2 µM
2 µM ADP
血小板聚集 率(%) 颗粒分泌物
血小板聚集率(%)
0
0
ADP
10
10
20
30
20
40
UFH
• 比伐芦定对血栓中的凝血酶或循环中的凝血酶的抑制作用 几乎相同，而血栓中的凝血酶对肝素的拮抗作用比循环中 的凝血酶强 20 倍；
• 比伐芦定不受激活血小板的影响，而肝素可被已激活的血 小板释放的血小板因子 4（PTF-4）或其它物质中和；
• 比伐芦定不减少血小板； • 比伐芦定抑制血小板活化聚集，而其它抗凝剂活化血小板
血小板活化百分率
100%
80%
60%
40% 20%
0%
肝素 1.2 U/mL 肝素 2 U/mL 肝素 + 依替巴肽 比伐芦定
40 15
5
对照组血小板
肝素组血小板
比伐芦定组血小板
比伐芦定(12μg/mL)或肝素0.1 to 1.0 U/mL给药30分钟后的 健康受试者血小板
Anand SX et al. Am J Cardiol. 2007
结合PAC-1血小板百分比
60% 50% 40% 30% 20% 10%
0%
肝素 1.2 U/mL 肝素 2 U/mL 肝素 + 依替巴肽 比伐芦定
40 15
5
Thrombin U/mL Schneider et al Cor Ar Dis 2006
11
REPLACE-2
233 个中心随机双盲临床试验
6010 名紧急或择期 PCI 术的稳定或不稳定心绞痛患者
阿司匹林, 噻吩吡啶 R 1:1
肝素 + GP IIb/IIIa 抑制剂 (阿昔单抗/依替巴肽)
单用比伐芦定 (7.2%临时性使用GP IIb/IIIa抑制剂)
主要临床终点：
30 天内死亡、心肌梗死、紧急血运重建或住 院期间大出血 4 种症状的复合终点
Days from Randomization
3
STONE GW . ACC 2007
需要一种更好的抗凝： 同时减少血栓与出血 简化用药 方便手术 易于逆转
理想抗凝治疗净收益
优点 血栓
风险
出血
4
PCI术中的凝血特点：凝血酶很关键
导管、支架接触性凝血途径
Ⅻ
Ⅻa
自身性凝血途径
Ⅺ
Ⅺa
Ⅲ （组织因子）
Ⅸ