肠球菌的耐药机制
医院多重耐药菌的耐药机制及防控措施
医院多重耐药菌的耐药机制及防控措施作者：杜凤霞贾靖王艳鸿刘莉来源：《中国卫生产业》2017年第14期[摘要] 大量广谱抗生素的应用及抗生素的滥用打破了抗菌药物-细菌耐药的动态平衡，造成细菌耐药性增强。
多重耐药菌在医院的传播形势日益严重，也给医院感染控制带来严峻的挑战。
为保障医疗安全，让医务人员了解多重耐药菌的耐药机制，及早采取有效的防控措施，预防和控制多重耐药菌的传播和医院感染的发生。
该文针对多重耐药菌的耐药机制和防控措施进行了综述。
[关键词] 医院；多重耐药菌；耐药机制；防控措施[中图分类号] R515 [文献标识码] A [文章编号] 1672-5654（2017）05（b）-0195-02多重耐药菌的产生与流行已构成社会性危害，防控MDRO感染重于治疗。
研究多重耐药菌的耐药机制，有利于临床制定合理的治疗方案及多重耐药菌感染与传播预防策略[1]。
多重耐药菌的概念（MDRO）[2]：指对通常敏感的常用的3类或3类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌，临床常见多重耐药菌有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素肠球菌（VRE）、产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）的细菌、耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（CRE）如耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌（CR-AB）、产KPC的细菌、产NDM-1的细菌、多重耐药/泛耐药铜绿假单胞菌（MDR-PA）和艰难梭菌（CD）等。
1 常见多重耐药菌耐药机制1.1 艰难梭菌耐药机制艰难梭菌（CD）主要引起抗生素相关腹泻和假膜性肠炎，其感染发病率和病死率极高，尤其是多重耐药艰难梭菌，给临床的治疗带来极大的挑战。
目前，随着广谱抗菌药物的大量使用导致患者肠道菌群失调，极易引起艰难梭菌感染。
避免盲目使用广谱抗菌素，从而降低CD 感染的发生和传播。
2001年我国报道了1例多重耐药艰难梭菌感染的病例，绝大多数艰难梭菌菌株对甲硝唑、万古霉素、非达霉素仍呈敏感，但近来报道敏感性逐渐下降甚至呈现耐药，耐药机制可能为铁代谢、细菌DNA修复能力增强等多种因素有关。
1 儿科常见细菌耐药机理研究
首都医科大学附属北京儿童医院俞桑洁写在课前的话随着新的抗菌药物的不断出现和临床应用，细菌耐药性的发展已成为抗感染面临的一个严重问题，特别是对多种抗生素都耐药的多重耐药性问题更引起人们的高度关注。
常见细菌耐药机制主要有药物的灭活或修饰、靶位点改变、代谢途径改变、药物积累降低等。
一、细菌耐药机制（一）药物的灭活或修饰例如：在某些青霉素耐药的细菌中，通过β- 内酰胺酶产生灭活的青霉素 G 。
（二）靶位点改变例如：在 MRSA 和其他青霉素耐药的细菌中 PBP 改变，即青霉素类药物的结合靶位点改变。
（三）代谢途径改变例如：在一些磺胺耐药细菌中不需要对氨基苯甲酸（苯甲酸），叶酸和细菌核酸合成的重要前体。
（四）药物积累降低通过减少药物渗透和/或增加主动外排的进出细胞表面（泵出）使细菌内药物浓度降低。
儿科常见细菌耐药机理有哪些？二、儿科常见细菌耐药机理（一） MRSA 感染甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（ MRSA ）是一种耐某些β-内酰胺抗生素类型的金黄色葡萄球菌。
这些抗生素包括甲氧西林和其他较常用的抗生素，如苯唑西林，青霉素，阿莫西林。
在社区，大多数 MRSA 感染是皮肤感染。
更严重的或潜在威胁生命的 MRSA 感染最频繁发生在医疗机构中的患者。
虽然 25%-30% 的人鼻子有葡萄球菌定植，然而只有不到 2 ％是MRSA 的定植。
社区性和医院性 MRSA 感染的区别：目前医院性 - MRSA 和社区性 - MRSA 的区别已变得不那么明显，因为医院性 - MRSA 可扩散到社区，而社区性 - MRSA 也成为医院性感染的重要原因。
医院性 MRSA 感染的特点：感染发病时有侵袭性装置存在；过去 12 个月有外科手术、长期住院和透析的历史。
社区性 MRSA 感染的特点：入院后 48 小时内在无菌的部位获得了阳性培养结果。
社区性MRSA感染的特点（）A. 感染发病时有侵袭性装置存在B. 过去12个月有外科手术、长期住院和透析的历史C. 入院后48小时内在无菌的部位获得了阳性培养结果D. 以上都不正确前，mecA 基因已被纳入一个独特分子载体称为金黄色葡萄球菌染色体盒（ SCC ），其拥有自己独立的进化过程，提供多种不同的耐药或毒力基因，包括 mecA 基因。
肠球菌介绍
肠球菌-病菌简介肠球菌肠球菌为院内感染的重要病原菌，不仅可引起尿路感染、皮肤软组织感染，还可引起危及生命的腹腔感染、败血症、心骨膜炎和脑膜炎，由于其固有耐药性，所致感染治疗困难。
本文就肠球菌的生物学特性、所致感染的临床表现、肠球菌在院内感染中的地位、致病性、耐药性及所致感染的治疗作一综述。
肠球菌（Enterococcus）属链球菌科，是人类和动物肠道正常菌群的一部分，通常在引起腹腔和盆腔感染所分离的混合菌丝中发现，既往认为肠球菌是对人类无害的共栖菌，但近年研究已证实了肠球菌的致菌力。
在需氧革兰阳性球菌中，它是仅次于葡萄球菌的重要院内感染致病菌[1]，肠球菌亦可引起院外感染。
肠球菌不仅可引起尿路感染、皮肤软组织感染，还可引起危及生命的腹腔感染、败血症、心内膜炎和脑膜炎等[2]。
肠球菌-生物学特性及分类肠球菌为圆形或椭圆形、呈链状排列的革兰阳性球菌，无芽胞，无鞭毛，为需氧或兼性厌氧菌。
本菌对营养要求肠球菌较高，在含有血清的培养基上生长良好。
在血平板上经37℃培养18小时后，可形成灰白色、不透明、表面光滑、直径0.5～1mm大小的圆形菌落，不同的菌株表现为不同的溶血现象。
与同科链球菌的显著不同在于本菌在生化反应上能耐受高盐和胆汁培养基，并对许多抗菌药物表现为固有耐药。
根据其利用糖类的特征可将肠球菌分为3组[3，4]：第一组以鸟肠球菌（E.avium）为代表；第二组以粪肠球菌(E.faecalis)等；包括尿肠球菌(E.faecium)等；第三组以坚韧肠球菌(E.durans)为代表。
其中对人类致病者主要为粪肠球菌和尿肠球菌[3，5]。
在临床分离菌中粪肠球菌占85%～95%、尿肠球菌占5%～10%，其余少数为坚韧肠球菌和其他肠球菌。
肠球菌-临床表现尿路感染为粪肠球菌所致感染中最为常见的，绝大部分为院内感染。
据报道16%的院内尿路感染由肠球菌引起，肠球菌仅次于大肠杆菌居第2位[1]。
其发生多与留置导尿管、其他器械操作和尿路结构异常有关[3]。
肠球菌对利奈唑胺耐药机制研究进展
肠球菌对利奈唑胺耐药机制研究进展李培; 林东昉【期刊名称】《《中国感染与化疗杂志》》【年(卷),期】2018(018)003【总页数】4页(P341-344)【关键词】肠球菌; 利奈唑胺; 耐药机制【作者】李培; 林东昉【作者单位】复旦大学附属华山医院抗生素研究所上海 200040【正文语种】中文【中图分类】R378; R978肠球菌系革兰阳性球菌，广泛存在于人和动物的消化道及女性生殖道中，是重要的条件致病菌，多见于医院感染。
由于细菌固有耐药和获得性耐药的双重特性，以及各类抗生素广泛应用于临床造成的高选择性压力，导致多重耐药（multiple drug resistance，MDR）肠球菌增多，甚至出现耐万古霉素肠球菌（vancomycin-resistant enterococci，VRE）。
2000年利奈唑胺上市，是首个应用于临床的唑烷酮类抗菌药物，用于治疗MDR革兰阳性菌感染，尤其是治疗VRE和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。
近年来，利奈唑胺耐药肠球菌的数量呈逐年增多趋势，同时新耐药机制的发现也使此药在临床上的使用遇到了挑战。
1 肠球菌的耐药性肠球菌细胞壁坚厚，对很多抗生素呈固有耐药。
例如通过产生低亲和力的青霉素结合蛋白（PBP） [1]。
由于细胞壁的作用导致药物渗透障碍和产生氨基糖苷类抗生素低水平耐药。
此外，肠球菌可以通过靶位改变、产生各种酶类（如钝化酶、水解酶等）、获得可转移的耐药基因、主动外排等机制对各类抗生素如β内酰胺类、糖肽类、氨基糖苷类（高水平）、氟喹诺酮类、大环内酯类、磷霉素类等耐药。
在对VRE的研究过程中，现已发现vanA、vanB、vanC、vanD、vanE、vanG、vanL、vanM、vanN等耐药基因亚型，此类基因通过影响细胞壁对糖肽类抗生素的亲和力而介导耐药。
肠球菌对新型抗菌药物利奈唑胺的耐药机制如23S rRNA 突变、cfr基因等将于下文进行描述。
2 中国肠球菌耐药性变迁耐药菌株的出现与抗生素的使用紧密相关，对肠球菌耐药率的统计和研究能更全面地指导临床用药。
肠球菌耐药机制研究进展
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肠 球 菌 耐药 机 制 研 究进 展
方 小龙 （ 综述）陈 群 （ ， 审校）
（ 东 医学 院 微生 物 免疫 学 教 研 室 ， 东 湛 江 ５４２ ） 广 广 ２ ０３
中图 分 类 号 ： ３ ８ １ Ｒ７ ． 文献 标 识 码 ： Ａ 文 章 编 号 ：０ ６２ ８ （ｏ ６ １— １ ５０ １０ —ｏ ４ ２ ｏ ） ９ １６ —４
Ｐ ｏ ｒ ｓ ｉ ｅＤｒｇ Ｆ ｓ Ｍｅ ｈ ｎｓ ｏ ｎｅｏ ｏ ｃ ｓ Ｆ Ｎ ｉ － ｎ Ｃ Ｅ ｉ ｇ （ ｅａｔ ｅ ｆ 究 进 展 综 述 如 下 。 ｒ ｇ ｅ ｔ ｕ ａｔ ｃ ａ ｉ ｓｎ ｈ ｍ ｆＥ ｔ ｃ ｅｕ Ａ Ｇ Ｘ ａ ｌ ｇ， Ｈ Ｎ Ｑ ￣ ｒ ｏｏ ｏ Ｄ ｐ ｒ ｒ ｏ ｍ ａ Ｍｉ ｏｉｌ ｙａ ｄＩ ｍｕｏ ｇ ， ｕ ｎ ｄ ｎ ｃ ｂ ｏ ｎ ｍ ｎ ｌ ｒ ｏｇ ｏ ｙ Ｇ ａ ｇ ｏｇＭｅｉ ｌＣ ｌ ｇ ， ｈ ｎｉ ｇ ５ ４ ２ ， ｈ ａ ｄ ａ ｏ ｅｅ Ｚ ａｊ ｎ ２ ０ ３ Ｃ ｉ ） ｃ ｌ ａ ｎ
随着 抗 生素 在 临床 各 种 感 染 性 疾 病 治 疗 中 的 广 泛 应 用 ， 乎 几 每 一种 抗 菌 药 物 进 入 临 床 后 随 即 产 生 细 菌 的 耐 药 现 象 ， 断 不 出现 新 的耐 药菌 株 。 肠球 菌 对 常 用抗 生素 的 耐 药 也 引 起 广 泛 关 注 ， 其 是 氨 基 糖 苷 类 高 水 平 耐 药 肠 球 菌 （ Ｌ Ｒ 以 及 耐 万 尤 ＨＡ ） 古 霉 素肠 球 菌 （ Ｒ ） 出 现 ， 临 床 治 疗 带 来 了 极 大 困 难 。 ＶＥ的 给
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粪肠球菌和屎肠球菌耐药特点分析
史旦薹墅堡堑堂！Ｑ盟至８旦蔓！！鲞堑！塑文章编号：１００７—４２８７（２００７）０８—１１２１—０２粪肠球菌和屎肠球菌耐药特点分析刘晶，赵金辉，赵娟＋（首都医科大学附属北京妇产医院北京妇幼保健院检验中心，北京１０００２６）１１２ｌ一肠球菌原属链球菌属Ｄ组，随着分子生物学的的菌株不重复计人。
质控菌株：粪肠球菌发展，现已根据其ＤＮＡ同源性，将其列为肠球菌属。
（ＡＴＣＣ２９２１２）购自卫生部临床检验中心。
肠球菌广泛分布在自然界，常栖居在人、动物的肠道１．１．２试剂及仪器细菌鉴定及药敏系统均来自和女性生殖道，为医院感染的重要病原菌之一。
近美国德灵公司。
美国德灵公司ＭｉｃｍｓｃａｎＷａｌｋＡｗａｙ年来，肠球菌属在临床标本中的分离率不断增加，这４０型微生物鉴定／药敏仪。
与其对多种抗生素呈天然耐药，且易产生获得性耐１．２方法药相关，肠球菌耐药问题变得１３益严重，这就要求我１．２．１鉴定及药敏Ｍｉｃｍｓｃａｎ快速接种法制备菌们对肠球菌的耐药性进行分析，为临床合理应用抗悬液，使用Ｄ．＆ＤＥＲＥＮＯＫ加样器加样于革兰阻性复生素提供依据。
为此，对我院２００４—２００６年临床分合板ＰＣＩ２中，３５。
ｃ孵育１８小时后读板（其中万古霉离的肠球菌进行了药敏试验，分析其耐药特点。
素孔于孵育２４小时后加人工判读）。
１材料与方法１．２．２质量控制以粪肠球菌（ＡＴＣＣ２９２１２）为阴性１．１材料质控菌，质控跟随每次标本鉴定，所得结果均在Ｍｉ一１．１．１菌株来源实验菌株：２００４年９月一２００６年ＣｌＸ３ｓＣａｌｌ革兰阳性复合板质控范围内。
１２月北京妇产医院临床送检的各类标本（主要包括２结果阴道、宫颈分泌物、尿、血、咽等）中，共收集到５０株２．１肠球菌属的分布及分离率在各类临床标本粪肠球菌和屎肠球菌。
同一患者同类标本中分离到中分离出５０株肠球菌，分布见表】。
表１５０株肠球菌的分布殛分布率（％）握奎塞塑耋盟壁堕（鲎２星墅壁萱ｉ然２盒盐ｆ竖２一坌塑至！墨２生殖道分泌物１５１１６３２呼吸道分泌物７８１５３０尿渡２２４８血液１４５ｔ０便３３６１２胎盘母面３０３６伤口分泌物１０１２盒盐≥２１１垫！螋２．２肠球菌药敏结果见表２。
肠球菌耐药机制及用药分析
肠球菌耐药机制及用药分析(山东省莱芜市人民医院山东莱芜271100)【摘要】肠球菌的多重耐药已给临床治疗造成困难，由此对肠球菌的耐药新研究已成为针对临床治疗的焦点。
治疗肠球菌感染应根据肠球菌的最新流行病学资料及耐药特点来选择相应的治疗方案。
【关键词】肠球菌β-内酰胺类抗生素氨基甙类万古霉素【中图分类号】r378 【文献标识码】a【文章编号】1004-5511（2012）04-0023-01 肠球菌原属于链球菌属，20世纪80年代，基于遗传学特征，人们将其从链球菌属分离出来，定义为肠球菌属，以前曾认为肠球菌是对人类无害的共栖菌，但是近年来由于三代头孢的大量应用等因素，其在革兰氏阳性球菌中已成为仅次于葡萄球菌属细菌的重要医院感染病原菌。
肠球菌所致的感染中最常见的是泌尿系感染，其次是腹部、盆腔等部位的创伤和外科手术后感染，以及引起细菌性心内膜炎和败血症、新生儿脑膜炎。
肠球菌的多重耐药已给临床治疗造成困难，由此对肠球菌的耐药新研究已成为针对临床治疗的焦点。
1肠球菌的耐药机制比较复杂，总的来说，它对多种抗生素呈天然耐药和获得性耐药，其耐药发生机理有对药物的天然耐受；灭活酶的产生；青霉素结合蛋白的改变。
而长期接受抗生素治疗，特别是三代头孢的广泛使用；患者机体状况较差如肿瘤、糖尿病。
肾病以及免疫抑制剂的使用；长时间住院治疗，并使用广谱抗菌药；长时间化疗而引起的免疫力低下或中性粒细胞减少症等；长时间口服甲硝唑等是耐药株产生的因素。
2肠球菌对β-内酰胺类抗生素完全或相对耐药，对青霉素的敏感性较差，对头孢耐药。
肠球菌对青霉素的主要机制为细菌产生一种特殊的青霉素结合蛋白（pbp5）,后者与青霉素的亲和力降低，从而导致耐药。
此种耐药以屎肠球菌多见。
青霉素不能致肠球菌自溶，因此对肠球菌而言，青霉素为抑菌作用，而非杀菌作用。
少数情况下，细菌产生大量青霉素酶而引起耐药，但通常用头孢硝噻吩纸片不易获得阳性结果，因此其确切发生可能被低估。
山东省猪源肠球菌酰胺醇类药物耐药表型及耐药机制研究
菌分离率较高 ， 对 酰 胺 醇 类 药物 有 很 高 的耐 药 性 ， 分 离株 中存 在 的 可水 平 移 动 的酰 胺 醇 类 耐 药基 因可 能参 与 了受 试 菌 株 对 酰 胺 醇 类 药 物 的耐 药 性 。提 示 应加 强 畜 牧 兽 医临 床 酰 胺 醇 类耐 药肠 球 菌 的 监 测 、 检 测工作 ， 为 了解 我 国 动 物 源 肠 球 菌耐 药 性 现
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临床常见分离细菌的耐药性及药物选择
肠杆菌对于即产AMPC酶又产ESBL酶的细菌称其为SSBL细菌，治疗该类感染 的首选药物是碳青酶烯类
6.产碳青酶烯酶的细菌选药
近年报道，有阴沟产KPC-2型碳青酶烯酶，对青霉素类，氨曲南和碳青 酶烯类抗菌药物耐药，但对亚胺培南的水解能力高于美罗培南。对该类 细菌感染，必须在初始治疗后根据疗效及时转换为目标用药。 可以选用复合青霉素类如替卡/克拉维酸或哌拉西林/他唑巴坦
1986年被首次发现，欧洲一直十分少见英国有2-3%肠球菌为VRE，其 中屎肠球菌中有17-20%；美国有8-10%的菌株表现耐药，中国有报道， 但我院还未分离出。
VRE(主要是屎肠球菌）通常对青霉素和庆大耐药。
VRE的耐药机制： 与一种改变的肽聚糖前体有关，其末端D-丙氨酸-D-丙氨酸被D-丙氨酸D-乳酸代替，该结构与糖肽类亲和力很小或无亲和力。
2.葡萄球菌对β-内酰胺类药物耐药机制
其对β-内酰胺耐药机制主要为①产生β-内酰胺酶②青霉素结合蛋白PBP 改变 对氨基糖苷类耐药是由于获得氨基糖苷灭活酶
葡萄球菌的耐药性与药物选择
3.苯唑西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA) 如何选择治疗药物
首选：苯唑西林或氯唑西林单用或联合利福平，庆大 替代：头孢唑啉或头孢呋辛，克林霉素，复方新诺明和氟喹诺酮类
肠球菌的耐药性与药物选择
2.对青霉素，氨苄西林，哌拉西林耐药的肠球 菌
.耐药机制：由低亲和力PBPS和产β-内酰胺酶（少数）引起。
在粪肠球菌中罕见，但在屎肠球菌中常见，这种情况与PBP-5的过多产生有 关，该机制导致菌株对所有青霉素类交叉耐药。
肠球菌的耐药性与药物选择
3.对糖肽类获得性耐药的肠球菌VRE
肠杆菌科 的耐药性与药物选择
万古霉素耐药肠球菌耐药机制的研究进展
万古霉素耐药肠球菌耐药机制的研究进展许建文;史道华【摘要】万古霉素耐药肠球菌自20世纪80年代后期被发现以来,己逐渐发展成为重要的医院感染病原菌.肠球菌属的耐药机制主要与万古霉素等糖肽类药物作用靶位的改变有关,万古霉素耐药基因簇是介导此类靶位改变的遗传物质,耐药基因分为先天性和获得性两大类.文章综述了肠球菌属中万古霉素耐药基因簇的类型、基因构成及传播特性,旨在进一步探明肠球菌属的耐药机制.【期刊名称】《中国抗生素杂志》【年(卷),期】2016(041)005【总页数】6页(P329-334)【关键词】万古霉素;肠球菌;耐药;基因【作者】许建文;史道华【作者单位】福建省妇幼保健院药剂科,福州350001;福建省妇幼保健院药剂科,福州350001【正文语种】中文【中图分类】R978.1万古霉素(vancomycin)属于三环糖肽类抗生素，主要对革兰阳性菌具有强大的杀菌活性，特别适用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcu s aureus, MRSA)以及耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(methicillin resistant coagulase negativeStaphylococcus, MRCNS)所致的感染，如脑膜炎、感染性心内膜炎、败血症、骨髓炎、医院获得性肺炎等。
2013年中国CHINET细菌耐药性监测数据显示，MRSA和MRCNS的检出率高达45.2%和73.5%，其中儿科患者占23.8%～37.6%[1]。
因此，万古霉素的耐药机制研究越来越重要。
肠球菌属(Enterococcusspp.)是人类肠道及泌尿生殖道正常菌群，也是引起尿路、腹腔、伤口感染，以及血流感染和心内膜炎等严重感染的革兰阳性菌。
万古霉素通过与其细胞壁肽聚糖前体的五肽C末端的D-丙氨酰-D-丙氨酸结合，抑制转肽酶和羧肽酶的作用，阻止细菌肽聚糖正常合成过程中的糖基转移及转肽过程，阻断四肽或五肽侧链的形成或交联，从而抑制细菌细胞壁肽聚糖的合成，导致细菌的死亡。
重要致病菌的耐药机制
重要致病菌的耐药机制1．甲氧西林耐药葡萄球菌(MRS) 金葡菌可产生一种特殊的青霉素结合蛋白PBP2a，其与β内酰胺类抗生素的亲和力减低，因而产生耐药性(MRSA)。
PBP2a 由mecA 基因编码，由转座子携带并整合至葡萄球菌染色体的mec 部位。
每株MRSA 菌都有mecA 基因，而敏感株则无。
MecRI-mecl 是调节基因，通过抑制mecA 的转录决定PBP2a 的合成水平而调节细菌的耐药程度。
在细菌基因组中还存在着辅助基因femA、femB、femC、femD，与甲氧西林耐药性的表达有关。
这些辅助基因与mecA 基因协调作用，产生对β内酰胺类抗生素的高度耐药。
MecA 基因广泛分布于金葡菌及凝固酶阴性葡萄球菌。
带有mecA 基因的菌株对青霉素类、头孢菌素类、单环β内酰胺类抗生素均呈耐药。
由于其所在的转座子常带有对其他抗生素的耐药基因，使耐甲氧西林葡萄球菌常可对红霉素、四环素类、夫西地酸、磺胺药、链霉素等氨基苷类及氟喹诺酮类同时耐药，但上述抗生素的耐药机制则各不相同。
1996 年欧洲首次报道了对万古霉素不敏感金葡菌，MIC 为8～16ug/ml，称为VISA(Vancomycin intermediate suscepitble 或GISA(Glycopeptide intermediate susceptible S aureus)，其机制尚未完全阐明，可能由于该菌产生过多的靶位，阻断了药物到达靶位，使之不能起抗菌作用。
2．耐万古霉素肠球菌肠球菌属对万古霉素的耐药性共有6 种基因型，即VanA、VanB、VanC1、VanC2/C3、VanD和VanE。
其中VanA、VanB、VanD、VanE为获得性耐药，VanC1和VanC2/C3为固有的耐药性。
万古霉素与细菌肽聚糖前体末端的D －丙氨酰－D－丙氨酸结合，抑制细胞壁肽聚糖的合成。
耐万古霉素菌株中VanA、VanB、VanD型可产生一组功能相似的连接酶，导致合成D－丙氨酰－D－乳酸取代正常的细胞壁肽聚糖末端的D－丙氨酰－D－丙氨酸，前者与万古霉素的亲和力仅为正常成分的，使万古霉素不能与其靶位结合，造成细菌对万古霉素耐药。
肠球菌对氨基糖苷类高水平耐药机制的临床研究进展
Ｚ ＨＡＮＧ Ｘ ｉ ａ － ｊ ｉ ａ ． ＸＵ Ｙ ｕ ａ ｎ ． ｈ ｏ ｎ ｇ
（ １ ． Ｄ ｅ ｐ ｔ ｏ ｆＣ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ ｌ Ｌ ａ ｂ ｏ ｒ ａ ｔ ｏ ｒ ｙ Ｄ ｉ ａ ｇ ｎ ｏ ｓ ｔ ｉ ｃ ｓ ， Ａ ｎ ｈ ｕ ｉ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｕ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ ， Ｈ ｅ ｆ ｅ ｉ ， Ａ ｎ ｈ ｕ ｉ ２ ３ ０ ０ ３ ２， Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ； ２ ． Ｄ ｅ ｐ ｔ ｆ Ｍｅ ｏ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ ａｂ Ｌ ｏ ｒ ａ ｔ ｏ ｒ ｙ ， Ｔ ｈ ｅ Ｆ ｉ ｒ ｓ ｔ Ａ ｉｌ ｆ ｉ ａ ｔ ｅ ｄ Ｈ ｏ ｓ ｐ ｉ ｔ ａ ｌ ｆＡ ｏ ｎ ｈ ｕ ｉ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｕ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ ， Ｈ ｅ ｆ ｅ ｉ ， Ａ ｎ ｈ ｕ ｉ ２ ３ ０ ０ ２ ２， Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ） Ａ ｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ： Ｔ ｈ ｅ ｈ ｉ ｇ ｈ — ｌ ｅ ｖ ｅ ｌ ａ ｍ ｉ ｎ ｏ ｇ ｌ ｙ ｃ ｏ ｓ ｉ ｄ ｅ — ｒ ｅ ｓ ｉ ｓ ｔ ａ ｎ ｔ （ ＨＬ Ａ Ｒ）ｅ ｎ ｔ ｅ ｒ ｏ ｃ ｏ ｃ ｃ ｕ ｓ ｉ ｓ ａ ｎ ｉ ｍ ｐ ｏ ￣ ａ ｎ ｔ ｐ ａ ｔ ｈ ｏ ｇ ｅ ｎ ｆ ｏ ｒ ｎ ｏ ｓ ｏ ｃ ｏ ｍ ｉ ａ ｌ ｉ ｎ ｆ ｅ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ，ａ ｎ ｄ ａ ｍ ｉ ｎ —
耐万古霉素肠球菌的耐药机制及耐药基因调控的研究进展
耐万古霉素肠球菌的耐药机制及耐药基因调控的研究进展姚杰;徐元宏【摘要】耐万古霉素肠球菌现已成为重要的医院感染病原菌,其对万古霉素耐药方式分为获得性耐药和先天性耐药,其中获得性耐药的类型包括VanA、VanB、VanD、VanG和VanE,先天性耐药的类型有VanC1/C2/C3.本文针对耐万古霉素肠球菌的耐药机制及其耐药基因的调控进行综述,以供参考.【期刊名称】《国外医药（抗生素分册）》【年(卷),期】2010(031)001【总页数】5页(P24-28)【关键词】肠球菌属;万古霉素;耐药机制【作者】姚杰;徐元宏【作者单位】安徽医科大学第一附属医院检验科,合肥230032;安徽医科大学第二附属医院检验科,合肥,230601;安徽医科大学第一附属医院检验科,合肥230032【正文语种】中文【中图分类】R978.1+9肠球菌属广泛分布在自然界，常栖居在人、动物的肠道和女性生殖道，是人类的正常菌群之一。
自从用抗菌药物治疗人类感染性疾病以来，肠球菌在抗菌药物的影响下，也逐渐形成了多重高水平耐药菌。
近年来，由于免疫抑制剂的广泛应用，侵入性治疗的增加，以及氟喹诺酮类和头孢菌素类药物的过度使用等因素使肠球菌感染不断增加，已成为医院感染的主要病原菌[1]。
可导致人体多脏器的感染，不仅可引起尿路感染、皮肤软组织感染，还可引起危及生命的腹腔感染、败血症、心内膜炎和脑膜炎等疾病，病死率达到21.0%～27.5%[2]。
自20世纪50年代晚期万古霉素用于临床以后，糖肽类抗生素即用于治疗和预防由革兰阳性细菌引起的严重疾病，并获得了一定的疗效。
1986年首次报道质粒介导的对万古霉素耐药肠球菌，以后耐药菌株迅速波及世界各地，且耐药菌株的产生逐渐增加，个别医院中甚至高达20%。
对万古霉素耐药的菌株多见于屎肠球菌，而在粪肠球菌中较少见。
由于该菌对糖肽类抗生素的固有耐药，可发展成为多重耐药，给临床治疗带来很大的困难，因此糖肽类抗生素耐药菌株对临床微生物学和流行病学提出了新的挑战。
耐万古霉素肠球菌
05
治疗方案：根据药敏试验结果选择敏感抗生素 进行治疗，必要时进行手术治疗
06
预防措施：加强手卫生、环境消毒、隔离措施 等，防止交叉感染
VRE感染的诊断标准及检测方法
诊断标准：临床 表现、实验室检 查、影像学检查 等
实验室检查：血 培养、尿培养、 粪便培养等
影像学检查：X 线、CT、MRI等
检测方法：PCR、 ELISA、免疫荧 光法等
健康教育：加强健康教育，提高患 者及家属对VRE感染的认识，增强
预防意识
隔离措施：将VRE感染患者与 其他患者隔离，防止交叉感染
环境消毒：定期对病房环境进 行消毒，包括地面、墙壁、家
具等
监测病情：密切监测VRE感染 患者的病情变化，及时调整治
疗方案
心理支持：提供心理支持，减 轻患者心理压力，提高治疗效
免疫抑制剂治疗：可能 导致免疫系统功能下降， 增加感染风险，需密切 监测免疫功能，调整药 物剂量。
手术治疗：可能导致术 后感染、出血等并发症， 需加强术后护理，预防 感染。
耐万古霉素肠球菌(VRE)的 预后及随访
VRE感染患者的预后及转归情况
01
02
03
04
预后：VRE感 染患者的预后 通常较差，死 亡率较高
耐万古霉素肠球菌(VRE)的 临床表现及诊断
VRE感染的临床表现及鉴别诊断
01
临床表现：发热、寒战、腹痛、腹泻、恶心、 呕吐等
02
实验室检查：血常规、粪便培养、尿液培养等
03
鉴别诊断：与其他肠道感染性疾病进行鉴别， 如沙门氏菌感染、志贺氏菌感染等
04
影像学检查：腹部CT、X线等，了解肠道病变 情况
耐万古霉素肠球菌(VRE)的 预防及控制措施
肠球菌是敌是友？
肠球菌是敌是友？肠球菌是人和动物肠道中的正常菌群，最初是从人类大便里分离出来的。
由于这种细菌常常排列成短链状，样子与链球菌相似，故被归为链球菌的D族。
因此，人们把这种细菌称为粪肠链球菌。
后来，人们发现这种粪链球菌实际上与链球菌有许多不同。
1984年人们把它从链球菌中分离出来，形成一个新的肠球菌属，并把粪链球菌改名为粪肠球菌。
但有些医生仍然把它称为肠链球菌。
肠球菌是人或动物消化道的正常菌群之一。
在健康人的大便中含有大量的肠球菌，每1克粪便中含有106~108个肠球菌。
不仅在肠道中，人的口腔、胆囊、女性阴道和子宫也常有肠球菌存在。
肠球菌能发酵糖类，产生乳酸，分解蛋白质，帮助消化，参与营养代谢。
肠球菌还能产生一些抗菌的蛋白质或肽类，抑制有害细菌生长，阻碍病原微生物接触肠黏膜细胞，保护胃肠道黏膜。
我们吃的酸奶中的确含有粪肠球菌。
肠球菌呆错了地方可致病肠球菌呆在肠道里属于正常菌群，但如果它呆错了地方，就有可能成为我们的敌人，致人生病。
在医院里，由于一些有创的医疗操作(如穿刺和手术等)可能把这些正常菌群带到了它不该呆的地方(如尿道、血液、心内膜、腹腔、胆道等)，则会引起这些部位的感染，严重时可导致脓毒败血症。
有时，也可能因为患者的免疫功能下降，肠球菌自己钻进了它不应该呆的地方(如血液和伤口等)，导致败血症或伤口感染。
所以，人们又把肠球菌称为条件致病菌。
由于这种感染大多发生在医院的患者中，患者本来就有病，一旦病上加病，治疗起来就很困难了。
肠球菌为什么会耐药肠球菌之所以能在人的肠道中与人共存，是因为它有很强的适应周围环境的本领。
肠球菌原本不耐药，但现在的人今天用庆大霉素，明天用红霉素，后天又用万古霉素，天长日久，抵抗力弱的细菌被杀死了，抵抗力强的肠球菌却慢慢适应了这种有抗生素的环境，产生了对抗生素的耐药性。
这种耐药的肠球菌不仅自己能抵御抗生素的攻击，而且还可能把这种能力传染给身边其他细菌，使其他细菌也获得了和它一样的耐药性。
细菌学-肠球菌属
肠球菌属
一、生物学性状
（一）形态与染色
肠球菌为圆形或椭圆形、呈链状排列的革兰阳性球菌，无芽胞，无鞭毛，为需氧或兼性厌氧菌，触酶阴性。
本菌对营养的要求较高，在含有血清的培养基上生长良好。
在血平板上经37℃培养18小时后，可形成灰白色、不透明、表面光滑、直径0.5～1mm大小的圆形菌落。
不同的菌株表现为不同的溶血现象，典型菌落为不溶血性，但也可出现a型溶血或β型溶血。
与链球菌显著不同的是它能在pH 9.6、65g/L NaCl和400g/L胆盐中生长，并对许多抗菌药物表现为固有耐药。
二、致病性
（一）致病物质
1.碳水化合物黏附素
2.聚合物
3.细胞溶素
4.多形核白细胞趋化因子
（二）肠球菌的耐药性
1.对青霉素耐药机制肠球菌能产生特殊的青霉素结合蛋白（PBP），一般对青霉素敏感，当其与青霉素的亲和力减低，可导致耐药，以屎肠球菌多见。
青霉素不能致肠球菌自溶，青霉素对肠球菌只起抑菌作用，而非杀菌作用。
少数情况下，细菌可产生大量青霉素酶而引起耐药。
2.对氨基糖苷类的耐药性：测定氨基糖苷类的耐药程度，对治疗有重要意义。
3.对万古霉素的耐药性
（三）所致疾病
1.尿路感染
2.腹腔、盆腔感染
3.败血症
4. 心内膜炎。
医学专题肠球菌的耐药机制625
肠球菌(qiújūn)对糖肽类抗生素耐药机制
• 耐万古霉素肠球菌: 肠球菌在使用糖肽类抗菌药物(万 古霉素)治疗过程中, 其自身代谢(dàixiè)和结构发生改变, 使细菌对糖肽类(万古霉素)抗菌药物敏感性下降, 甚至 出现敏感性完全丧失, 即为临床的VRE感染。
第四页，共十五页。
肠球菌(qiújūn)对β-内酰胺类抗生素耐药机 制
• 青霉素结合蛋白是广泛存在于细菌表面的一种膜蛋
白。是β-内酰胺抗生素主要作用靶位。不同细菌其
青霉素结合蛋白的含量及种类各不相同，D组链球菌
含有6个PBPs。β-内酰胺抗生素与细菌内膜靶蛋白
PBPs的结合，是其抗菌作用的主要机制之一。不同 的青霉素结合蛋白结合的抗生素可联合应用，产生
【3】唐晓丹, 李光辉，肠球菌感染研究(yánjiū)现状，中国 感染与化疗杂志，2007,7（3），221-225。
【4】席瑞，利奈唑胺体外诱导肠球菌耐药及耐药机制的 研究，硕士研究生论文，2010。
第十四页，共十五页。
内容(nèiróng)总结
肠球菌的耐药机制。氟喹诺酮类抗菌药（FQs）是一类以1,4-二氢-4氧-3-喹啉羧 酸为基本结构的新一代广谱全合成抗菌药。FQs拮抗了拓扑异构酶II，干扰(gānrǎo)了 细菌DNA复制、修复和重组，从而达到杀菌目的。耐万古霉素的肠球菌（VRE）由 于基因改变，使细胞壁的肽糖前体末端改变为D-丙氨酰-D-乳酸盐，万古霉素即失去 与之结合能力，肠球菌可照常合成细胞壁而存活
协同作用。细菌对β-内酰胺抗生素的耐药与青霉素
结合蛋白的改变相关。即细菌改变抗生素的作用靶 位点而导致耐药。粪肠球菌(qiújūn)与屎肠球菌(qiújūn)具 有相似的 PBPs类型。均有6种PBPs。其中PBP1和 PBP3与耐药有关。
肠球菌对氨基糖苷类抗生素耐药机制的研究进展
随着临床的广泛和不科学用药，细菌对氨基糖苷类抗生素的耐药性居高不下１４］，其中肠球菌对氨
３８２
基糖苷类抗生素的耐药也逐年增高。选取２００３年到２００９年北京几大医院临床分离的条件致病肠球菌，其
对庆大霉素的耐药率分别为：４５％、６０％、７５％、６８％、５０％、６２％、６３％。目前临床上对严重感染的通常
４．氨基糖苷类双功能修饰酶（ＡＡＣ（６’）－ＡＰＨ（２”）） ４．１氨基糖苷类双功能修饰酶简介
氨基糖苷类修饰酶通常为单功能酶，即修饰底物只有一种机制，但近年来研究发现了双功能酶，其大 小为单功能酶的两倍。在肠球菌中，对氨基糖苷类的耐药往往是由于细菌产生了ａａｃ（６’）．ａｐｈ（２”）编码的氨基 糖苷类双功能酶（ＡＡＣ（６’）一ＡＰＨ（２”）），可修饰除链霉素以外的几乎所有的氨基糖苷类抗生素。ｗｒｉｇｈｔ等 已从肠球菌中成功克隆并测序了氨基糖苷类双功能酶基因【１６．１９］，结果显示此酶由２个独立的结构域组 成，Ｎ．端编码乙酰转移酶活性，基因命名为ａａｃ（６’）．Ｉｅ，Ｃ．端编码磷酸转移酶活性，基因命名为ａｐｈ（２”）。整 个酶基因只有１个起始密码子，１个开放阅读框，１个终止密码子，长度为１４３７ ｂｐ，总共编码４７９个氨基 酸。此酶的两个结构域独立发挥作用，不彼此增强耐药活性【２０】。但两个区域在结构上是一体的，通过 ｎ．螺旋起连接作用使两个活性域结构和功能保持正确，两个结构域的断裂可使两个区域的活性均下降９０％ 以上。双功能修饰酶是肠球菌中一种非常重要的耐药酶，由于其有强大的底物谱，几乎可使所有氨基糖苷 类无效，因此为临床上治疗含此类修饰酶的菌株感染提出了挑战。同时双功能酶基因位于质粒上，在大肠 埃希菌中发现了功能相似的基因，编码相似的耐药酶，可以说明基因可以作为一个整体在肠球菌与其它菌 株之间转移。 ４．２氨基糖苷类双功能修饰酶耐药基因的转移
肠球菌属 分类
肠球菌属分类全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：肠球菌属（Enterococcus）是一类革兰氏阳性球菌，属于革兰氏阳性菌属的乳酸菌科下的球菌属。
肠球菌属包含了一系列肠内固有的细菌，是人体肠道中最常见的细菌之一，也是一种典型的厌氧菌。
肠球菌属的细菌具有抗生素耐药性和耐热性，因此在医学领域和食品工业中具有重要的意义。
肠球菌属的分类历史悠久，最初是依据生理和生化特性进行分类，随着分子生物学技术的发展，现在的分类更多地依据基因序列的相似性进行。
根据16S rRNA基因序列的比较，肠球菌属可以分为多个亚属和种，如E. faecalis、E. faecium、E. gallinarum等。
肠球菌属中最常见的种是E. faecalis和E. faecium，它们是人类和动物肠道内的正常微生物，对维持肠道微生态平衡和健康具有重要作用。
肠球菌属在食品工业中也是一种重要的发酵剂，可以用于奶制品和发酵食品的生产中。
肠球菌属的细菌对抗生素有较强的耐药性，尤其是E. faecium，经常出现多重耐药的情况。
这使得肠球菌属细菌在医院感染中成为了一种常见的耐药菌株，导致了严重的医院感染问题。
对于肠球菌属的耐药性监测和控制具有重要的意义。
肠球菌属还具有益生菌的潜力，可以作为益生菌制剂中的一种重要菌种。
益生菌是一种有益于宿主健康的微生物，通过调节肠道菌群平衡，增强免疫力，改善营养吸收等方式对宿主产生益处。
肠球菌属的研究也对益生菌的开发和利用具有重要的意义。
第二篇示例：肠球菌属（Enterococcus）是一类革兰氏阳性、球形或短圆柱形的细菌，属于兰氏大肠杆菌科亚科，是人类和其他动物肠道中的常见菌群之一。
一、形态特征肠球菌是一类革兰氏阳性细菌，通常呈不规则的球形或短圆柱形。
它们不产生孢子，胞内不含有细胞鞭毛。
肠球菌在革兰染色中呈现紫色，属于革兰氏阳性细菌的一种。
二、生物学特性1. 营养需求：肠球菌是一类微好氧性或厌气性微生物，通常在氧气氧化状态下生长，但也具有在无氧气条件下生存的能力。
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杨凤娉 2011.5.13
肠球菌
• 肠球菌为单个，成双或短链状排列的卵圆形革兰氏阳性 球菌，无芽孢、荚膜，为需氧及兼性厌氧菌。 • 在需氧革兰阳性球菌中,肠球菌是仅次于葡萄球菌的重 要院内感染致病菌,可引起泌尿道感染、腹腔感染、盆 腔炎和心内膜炎,严重时可导致脓毒症,病死率达21.0%27.5%。在分离的肠球菌菌种分布中, 粪肠球菌占绝大 多数, 其次为屎肠球菌。 • 在引起院内感染的肠球菌中约18%-50%对万古霉素耐药， 尤其是万古霉素耐药屎肠球菌，对多种抗菌药物均耐药， 如对青霉素的耐药率高达97%，对高浓度庆大霉素耐药 率52.1%，对高浓度链霉素耐药率达58.3%，给临床治疗 带来巨大困难。
肠球菌对氟喹诺酮类抗生素耐药机制
• 氟喹诺酮类抗菌药（FQs）是一类以1,4-二氢-4氧-3 -喹啉羧酸为基本结构的新一代广谱全合成抗菌药。 肠球菌对FQs的耐药机制主要涉及两个方面：药物靶 位-拓扑异构酶II的改变和药物的主动外排。FQs拮 抗了拓扑异构酶II，干扰了细菌DNA复制、修复和重 组，从而达到杀菌目的。细菌拓扑异构酶II包括两 种结构上相关的酶：DNA促旋酶和拓扑异构酶IV。若 两种酶发生变异，则产生对FQs的耐药。存在于细菌 细胞膜上的一些耐药基因编码的多重耐药外排泵(MD Rs）可以将药物选择或非选择性泵出细胞外。此种 主动外排系统亢进，使细胞内药物浓度降低，导致 细菌的多重耐药性。
肠球菌对糖肽类抗生素耐药机制
• 万古霉素、替考拉宁、多粘菌素和杆菌肽等均属于 糖肽类抗生素，是高分子疏水性化合物，它可与肠 球菌细胞壁上的五肽糖前体的羟基末端 D-ala-D-al a(D-丙氨酰-D-丙氨酸）结合形成复合体，阻止肽糖 聚合物所需的转糖基和转肽反应，阻断肠球菌细胞 壁生物合成，导致细菌死亡。耐万古霉素的肠球菌 （VRE）由于基因改变，使细胞壁的肽糖前体末端改 变为D-丙氨酰-D-乳酸盐，万古霉素即失去与之结合 能力，肠球菌可照常合成细胞壁而存活。
耐万古霉素肠球菌感染防治专家共识，中华实验和临床感染病杂志，2010，5（4），224-231
肠球菌对β -内酰胺类抗生素耐药机制
• 肠球菌对青霉素敏感性较差，对头孢菌素类天然耐 药。现在认为细菌对β -内酰胺抗生素耐药机理有四 种： • ①由于细菌产生了β -内酰胺酶，水解β -内酰胺抗生 素使之失活是最重要的耐药机制。 • ②细菌的膜通透性发生了变化，降低进人菌体的β 内酰胺抗生素的量。 • ③药物作用的靶位发生改变：细菌产生了一种特殊的 青霉素结合蛋白（ PBPS ) ，使细菌与青霉素的亲 和力减低，从而耐药。当肠球菌产生了过量慢反应 青霉素结合蛋白（PRS) ，即使青霉素与氨基糖甙类 药物联合使用也将不起作用。 • ④细菌外膜的流出泵机理：将菌体内的β -内酰胺抗 生素泵出而导机制
• 青霉素结合蛋白是广泛存在于细菌表面的一种膜蛋 白。是β -内酰胺抗生素主要作用靶位。不同细菌其 青霉素结合蛋白的含量及种类各不相同，D组链球菌 含有6个PBPs。β -内酰胺抗生素与细菌内膜靶蛋白P BPs的结合，是其抗菌作用的主要机制之一。不同的 青霉素结合蛋白结合的抗生素可联合应用，产生协 同作用。细菌对β -内酰胺抗生素的耐药与青霉素结 合蛋白的改变相关。即细菌改变抗生素的作用靶位 点而导致耐药。粪肠球菌与屎肠球菌具有相似的 PB Ps类型。均有6种PBPs。其中PBP1和PBP3与耐药有关。
胡兴戎．糖肽类抗生素的作用及肠球菌的糖肽耐药机制．国外医学抗生素分册，2001，22(3)：116。
耐药性
• 天然耐药：天然耐药又称固有性耐药,指细菌对某种抗 菌药物具有天然的耐药性,通常由染色体基因决定,并会 子代相传。肠球菌与其他临床上重要的革兰阳性菌相比, 具有更强的天然耐药性,存在对头孢菌素类、部分氟喹 诺酮类、氨基糖苷类等多种抗菌药物天然耐药。 • 获得性耐药:获得性耐药指细菌在接触抗菌药物后,改变 代谢途径,使其自身具有抵抗抗菌药物而不被杀灭的能 力,可由质粒将耐药基因转移到染色体,继而代代相传。 肠球菌在大量广谱抗菌药物使用的前提下,出现了对β 内酰胺类、氨基糖苷类、四环素类、红霉素、氯霉素、 利福平等药物的获得性耐药,其耐药机制各不相同。
肠球菌对大环内酯类抗生素耐药机制
• 肠球菌对大环内酯类抗生素耐药机制涉及两个方面： 药物靶位的改变和抗生素的主动外排。 • ①药物靶位的改变：细菌核糖体的小亚基（30S）含 有16S rRNA大亚基（50S）含有23S rRNA 和5S rRNA。 大环内酯类抗生素作用于细菌核糖体 50S大亚基， 促使肽2 tRNA分子从核糖体分离，使肽链延伸终止 和蛋白质合成可逆性的停顿。23SrRNA 的单个碱基 突变，或腺嘌呤甲基转移酶催化的 23SrRNA 转录后 修饰作用可以减少药物结合，导致细菌耐药； • ②抗生素的主动外排泵：肠球菌的一些耐药基因编 码转运（外排）蛋白，可以把抗生素泵出细胞，使 细胞内抗生素浓度降低，导致耐药。
肠球菌对氨基糖甙类抗生素耐药机制
• 肠球菌对氨基糖甙类低水平耐药的 MIC 值一般在 8-256ug/ml， 这种固有耐药是由于低浓度的氨基糖甙类药物渗入菌体的能力较 差而不易进入细胞内。另外，肠球菌对氨基糖甙类的耐药性还有 高浓度耐药性，54.5％的粪肠球菌和66.7％的屎肠球菌对庆大霉 素高水平耐药。氨基糖试类高水平耐药肠球菌 (HLAR)（庆大霉 素MIC>500mg/l，链霉素MIC>2000mg/l）是由细菌产生质粒介导 的氨基糖甙类钝化酶所致。氨基糖甙类钝化酶分为氨基糖贰类钝 化酶磷酸转移酶、己酰转移酶和核苷转移酶三类。三者分别使敏 感的羟基磷酸化、氨基己酰化和羟基核苷化，改变或破坏后的抗 生素就不能再与细菌核糖体结合。某些抗生素可为一种以上的钝 化酶所破坏，一种酶又可以破坏一个以上的化学结构相似的氨基 糖甙类抗生素，从而使肠球菌表现出多重耐药。对于 HLAR，即 使氨基糖甙类药物与青霉素及糖肽类抗生素协同用药也不起作用。