细胞信号转导异常与疾病(讲义)

细胞信号转导异常与疾病
【简介】
细胞通过受体感受胞外信号分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能，该过程称为细胞信号转导。

水溶性信号分子及某些脂溶性信号分子不能穿过细胞膜，通过与膜表面受体相结合而激活细胞内信号分子，经信号转导的级联反应将细胞外信号传递至胞浆或核内，调节靶细胞功能，该过程称为跨膜信号转导。

脂溶性信号分子能穿过细胞膜，与位于胞浆或核内的受体相结合并激活之，活化的受体作为转录因子，改变靶基因的转录活性而诱导细胞特定的应答反应。

在病理情况下，细胞信号转导途径中一个或多个环节异常，可导致细胞代谢及功能紊乱或生长发育异常。

近年来，人们已经认识到大多数疾病与细胞外或细胞内的信号转导异常有关。

信号转导治疗的概念进入了现代药物研究的最前沿。

【要求】
掌握细胞信号转导的概念、跨膜信号转导的概念，掌握细胞信号转导的主要途径
熟悉细胞信号转导障碍与疾病的关系
了解细胞信号转导调控与疾病防治措施
细胞信号转导系统具有调节细胞增殖、分化、代谢、适应、防御和凋亡等多方面的作用，它们的异常与疾病，如肿瘤、心血管病、糖尿病、某些神经精神性疾病以及多种遗传病的发生发展密切相关。

受体和细胞信号转导分子异常既可以作为疾病的直接原因，引起特定疾病的发生；亦可在疾病的过程中发挥作用，促进疾病的发展。

某些信号转导蛋白的基因突变或多态性虽然并不能导致疾病，但它们在决定疾病的严重程度以及疾病对药物的敏感性方面起重要作用。

细胞信号转导异常可以局限于单一成分（如特定受体）或某一环节，亦可同时或先后累及多个环节甚至多条信号转导途径，造成调节信号转导的网络失衡。

对信号转导系统与疾病关系的研究不仅有助于阐明疾病的发生发展机制，还能为新药设计和发展新的治疗方法提供思路和作用靶点。

第一节细胞信号转导系统概述
生物的细胞每时每刻都在接触着来自细胞内或者细胞外的各种各样信号。

细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能，这一过程称为细胞信号转导（cell signal transduction）。

典型的细胞信号转导过程通常包括①信号发放：细胞合成和分泌各种信号分子；②接受信号：靶细胞上的特异受体接受信号并启动细胞内的信号转导；③信号转导：通过多个信号转导通路调节细胞代谢、功能及基因表达；④信号的中止：信号的去除及细胞反应的终止。

一、信号以及细胞转导信号的要素
（一）细胞信号的种类
一般说来，能够介导细胞反应的各种刺激都称为细胞信号。

细胞信号按照其形式不同可分为物理信号、化学信号和生物信号。

生物细胞所接受的信号有多种多样，从这些信号的自然性质来说，可以分为物理信号、化学信号和生物学信号等几大类，它们包括光、热、紫外线、X-射线、离子、过氧化氢、不稳定的氧化还原化学物质、生长因子、分化因子、神经递质和激素等等。

在这些信号中，最经常、最普遍、最广泛的信号应该说是化学信号。

化学信号种类繁多，包括激素（hormone）、神经递质（nerve mediator）、细胞因子（cytokine）、生
长因子（growth factor）、小分子化学物质和局部代谢产物等。

化学信号主要通过三种不同的形式作用于细胞。

1．内分泌（endocrine）。

内分泌细胞分泌的各种激素，通过血液循环运送到身体的各个部分，作用于靶细胞膜上的受体引起特定的细胞反应。

2．旁分泌（paracrine）。

有一些神经递质、生长因子和前列腺素被分泌到细胞外后，很快地被摄取、吸收或被分解、破坏，因此，只能对局部的靶细胞起作用。

神经元之间的突触传递就是典型的旁分泌形式。

3．自分泌（autocrine）。

有些情况下分泌细胞与靶细胞为同一细胞，细胞分泌的化学信号物质与该细胞表面膜上的受体结合介导相应的细胞反应。

（二）构成信号转导系统的要素
构成信号转导系统的各种要素必须具有识别进入信号、对信号作出响应并发挥其生物学功能的作用，它们的任务象接力赛的传棒手更要多得多，即不仅仅是将棒接过来，传下去就完事，还需要具有识别、筛选、变换、集合、放大、传递、发散、调节信号的全套功能。

这些功能不是仅靠个别蛋白质就能够完成的，需要有一个体系，由一些蛋白质协同地进行操作。

这个细胞内的信号转导系统应当包含信号转导最必需的关键组分，它们有：（1）接受细胞外刺激并将它们转换成细胞内信号的成分；（2）有序地激活一个或者有限几个“唱主调”的信号转导通路，以译释细胞内的信号；（3）使细胞能够对信号产生响应，并作出功能上或发育上的决定（如基因转录，DNA复制和能量代谢等）的有效方法；（4）将细胞一生所作出的所有决定加以联网的方法，这样，细胞才能对在任何特定时刻作用于它的、种类繁多的信号作出协同响应。

下面简要叙述其中最重要的某些要素。

1．受体受体无疑是这个系统中最重要的一员，细胞是通过它表面的相应受体接受来自其外界环境的细胞因子和生长因子信号的。

正是它，首先识别和接受外来信号，启动了整个信号转导过程。

受体通常具有以下特性。

高度专一性：受体只与特异的配体相结合，有人形容之为“钥匙与锁”（key and lock）的关系。

这种选择性是由受体与配体结合部位的分子构象决定的。

高度亲和力：只需要极低浓度的配体便可发挥生物学效应。

可饱和性：受体所能结合的配体数量有限。

可逆性：受体和配体多以非共价键结合，生物效应发挥后即可解离。

其中受体多可重复利用，而配体则多被降解。

介导细胞信号转导的受体依据其所处的位置分为膜受体和细胞内受体。

（1）膜受体这类受体存在于细胞膜上，通常由与配体相互作用的细胞外结构域、将受体固定在细胞膜上的跨膜结构域和起传递信号作用的细胞内结构域三部分构成。

这些受体通常是跨膜的蛋白质；然而，也有一些可以是通过聚糖磷脂酰肌醇（GPI）键挂在细胞膜上的，例如睫状神经营养因子（CNTF）的受体。

其主要种类有3类。

①离子通道型受体（ion-channel-linked receptor）：它们与信号结合后就可以对离子的流入或流出细胞进行调节。

②G蛋白耦联型受体（G-protein-linked receptor）：属7次跨膜蛋白，胞外结构域识别信号分子，胞内结构域与G蛋白耦联。

这类受体本身没有激酶活性，但通过与膜内区G蛋白偶联影响第二信使如cAMP，Ca++，IP3（肌醇1,4,5-三磷酸），DAG（二酯酰甘油）等的生成。

迄今这类受体的数目已经超过1000个，是目前发现的最大的受体超家族，包括肾上腺素能受体、味觉受体、胰高血糖素、血管紧张素、血管加压素，缓激肽受体、神经多肽和神经递质的受体等。

③酶耦联的受体（enzyme-linked receptor）。

分为两种情况：本身具有激酶活性，如EGF，PDGF，CSF等的受体；本身没有酶活性，但可以连接非受体酪氨酸激酶，如细胞因子受体超家族。

酶偶联型受体的共同点：①单次跨膜蛋白；②接受配体后发生二聚化，起动下游信号转导。

目前已知的酶耦联型受体分六类：①受体酪氨酸激酶；②受体丝氨酸/苏氨酸激酶；
③受体酪氨酸磷脂酶；④酪氨酸激酶连接的受体；⑤受体鸟苷酸环化酶；⑥组氨酸激酶连接的受体（与细菌的趋化性有关）。

（2）细胞内受体与上述几种膜受体不同，甾体激素等的受体是细胞内受体，它或者在细胞质中，或者在细胞核中。

如上所述，甾体类物质是脂溶性的，它们能够通过细胞膜，直接进入细胞内；也可以借助于某些载体蛋白，进入细胞内。

在细胞内，它们与相关受体结合，并直接作用于靶分子。

2．蛋白质激酶
蛋白质激酶是一类磷酸转移酶，其作用是将ATP的γ磷酸基转移到它们的底物上特定氨基酸残基上去。

依据这些氨基酸残基的特异性，将这些激酶分为4类。

其中主要的两类是蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶（STK）,和蛋白质酪氨酸激酶（PTK）。

（1）蛋白质酪氨酸激酶
蛋白质酪氨酸激酶亚组是蛋白质激酶家族中一个最重要的蛋白质家族，它们至少有10个结构变种。

把它们归为一个亚组依据的是它们的激酶结构域的特异性，而正是这些结构域使它们能够识别专一底物中的酪氨酸残基。

这个功能域强大的生理催化活性可以满足范围很广的生理要求，包括转导细胞外的生长和分化刺激，和细胞对胞内氧化还原的响应等功能。

这个家族的成员都由传递感觉的、起调节作用的和起效应作用的三种结构域组成。

这类激酶又可以分为受体型酪氨酸激酶或RTK和非受体型的蛋白质酪氨酸激酶两种。

（2）丝氨酸/苏氨酸磷酸化激酶
除了蛋白质酪氨酸激酶外，在信号转导中起着重要作用的是丝氨酸/苏氨酸磷酸化激酶。

它也有许多种类。

最常见的如Raf-1，是已知的许多激活MAPKK的细胞激酶之一，在细胞对刺激产生增殖响应的ras信号转导通路中起着关键作用。

（3）其他激酶
还有一些激酶，虽然不能在整个信号转导通路起核心作用，但是，它们在第二信使的生成等方面是必不可少的，因此，也是信号转导通路不可缺少的成分。

它们的代表有磷脂酰肌醇-3激酶（PI3-K）。

PI3-K是一个由催化亚基（p110）和连接亚基(p85)组成的酶，它将磷脂酰肌醇、磷脂酰肌醇-4-磷酸〔PI(4)P〕或磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸〔PI(4,5)P2〕上的D-3位点磷酸化,分别产生PI(3)P、PI(3,4)P2和PI(3,4,5)P3。

磷脂酶C γ的异构体——PLCγ是一种蛋白质。

它的783位酪氨酸被磷酸化后，就能够将PI(4,5)P2裂解为肌醇三磷酸（IP3）和二脂酰甘油（DAG）。

所以，它的作用与PI3-K正好相反。

但是，IP3和DAG也是非常重要的第二信使。

它们分别介导钙离子从其细胞库中释放和激活蛋白激酶C（PKC）。

前者看来不是有丝分裂响应所必须的，因此PKC的激活才导致有丝分裂。

比如，有很强的致肿瘤作用的佛波酯就能激活PKC。

此外，被DAG 激活的PKC异构体的过量产生就会导致细胞生长失去调控和细胞转化。

3．将信号转变和放大的G蛋白
配体与受体结合后，需要通过一类叫做传达器或者转换器的调节蛋白的介导才进一步激活过程。

起着转换器作用的蛋白质是与GTP结合的蛋白质（G蛋白）。

（1）G蛋白的分类生物体内的G蛋白由α，β和γ亚基各一个组成的异源三聚体。

α亚基有与鸟苷酸结合的活性，还有弱的GTP水解酶活性，它决定着G蛋白的个性，属于这个群体的G蛋白有10种以上。

而β和γ亚基则由各种G蛋白所共用。

（2）G蛋白的作用机制G蛋白有两种构象：与GTP结合时的激活态和GDP结合时的钝化态。

通常情况下，绝大多数G蛋白是与GDP结合的钝化型。

与GDP结合的G蛋白能与各种各样的受体相互作用，这种相互作用增加了受体与配体的结合亲和力。

一旦受体与配体结合，受体被激活，α亚基就与β和γ亚基分离，同时
离开受体。

由于解离下来的α亚基与GDP的结合亲和力下降，GDP就能够与游离在细胞内的GTP发生交换，产生与GTP结合的激活型的G蛋白。

被激活的G蛋白就与效应蛋白相互作用，改变了第二信使的浓度，从而发生信号转导响应。

如此这般，配体与受体短短几毫秒时间的接触可以延长为几十秒，乃至更厂时间的反应，使输入的信号可以被大大地放大。

（3）与G蛋白相互作用的效应蛋白
G蛋白的α亚基有许多种，它们分别与不同的效应蛋白相互作用，调节它们的生物活性。

Gs激活腺苷酸环化酶（AC），起着提高cAMP浓度的作用。

Gi则抑制腺苷酸环化酶活性，降低cAMP含量。

有一种叫做Gt的，在视网膜杆状细胞的视紫红质接受光时，起着激活cGMP环化酶的作用。

Gp激活磷脂酶C，与IP3和DAG的产生有关。

此外，离子通道，PLA2（它被水解后产生花生四烯酸，而这个酸又是前列腺素、血栓恶烷和白三烯的前体，是神经元突触前的介质）和各种转运蛋白（如葡萄糖转运蛋白、镁转运蛋白和钠/质子交换蛋白）等等都受G蛋白的调节。

4．细胞内的第二信使
第二信使是指受体被激活后在细胞内产生的介导信号转导通路的活性物质。

已经发现的第二信使有许多种，其最重要的有：
（1） cAMP cAMP是最早确定的第二信使，在1958年被E WSutherland发现，与糖原的生理作用有关。

它是细胞膜的腺苷酸环化酶作用ATP后的产物。

可以被细胞内的cAMP磷酸二酯酶水解生成5’-AMP。

通常cAMP的细胞内浓度为10-6M以下。

它的作用是激活依赖cAMP的蛋白质磷酸化酶（PKA）。

（2）钙离子在处于静止期的细胞内，游离钙离子的浓度是10－8～10－7 M，保持在很低水平。

而细胞外的钙离子浓度是10－3M。

这样，在细胞内外钙离子浓度存在有104～105倍的梯度。

在信号刺激后，细胞内游离钙离子的浓度上升到10－6 M的水平。

造成这种上升的原因是细胞内储存的钙离子被释放，以及细胞外的钙离子流入细胞。

只有在细胞膜上的钙通道被打开，或者细胞被激活时，细胞内的钙离子浓度才会瞬时上升。

细胞内的钙离子必须与蛋白质结合才能发挥作用。

细胞内有各种各样的能够与钙离子结合的蛋白质，钙调蛋白被认为是与钙离子相互作用的主要蛋白质。

每一个分子的钙调蛋白可以结合4个钙离子。

一旦二者结合，就引起钙调蛋白构象的改变，从而影响钙调蛋白的功能。

（3）磷脂质代谢
肌醇磷脂主要有三类：磷酸肌醇（PI），磷酸肌醇－4－磷酸（PIP）和磷酸肌醇-4，5－二磷酸（PIP2）。

PIP，PIP2占全部磷脂质的1％不到。

通过它们的代谢，在细胞膜附近的信号转导系统中起着重要作用。

在接受化学信号后，磷脂酶C（PLC）激活，将PIP2水解，生成二酰甘油（DAG）和肌醇－1，4，5－三磷酸(IP3)。

IP3与钙通道上的受体结合，将钙离子储存库中的钙离子释放到细胞质。

IP2进一步代谢为IP4（肌醇－1，3，4，5－四磷酸），它作用于细胞膜，引起细胞外的钙离子流入细胞内，使得钙库中的钙离子浓度维持高水平。

综上所述，cAMP，钙离子和AG等细胞内的第二信使可以激活各种各样，专一的蛋白质磷酸化酶。

它们有的将功能的蛋白质的丝氨酸和和苏氨酸残基磷酸化，有的将底物磷酸化。

它们在信号转导通路中起的作用都值得研究。

归纳上面所说的，担负信号转导功能的信号转导系统可以一般化地概括为四个组分：检测器——信号的接受和检出，这是受体的主要任务；效应器——使信号产生最终的效果，比如腺苷酸环化酶或磷脂酶C
等可以起到这种作用；转换器——控制着信号的时间和空间。

比如G蛋白，它决定了GTP水解的速度，还决定了效应物的被激活时间。

其结果不仅使输入的信号被大大地放大了，也起到信号计时器的作用；调谐器——它修饰信号转导通路的成员，如磷酸化；协调多条信号转导通路的相互关系，也是在配体存在的情况下使信号转导通路保持连续畅通的要素。

（三）信号的归宿
从各种信号刺激所导致的细胞行为变化来说，信号的分类以及信号的最终归宿是：（1）细胞代谢信号——它们使细胞摄人并代谢营养物质，提供细胞生命活动所需要的能量；（2）细胞分裂信号——它们使与DNA复制相关的基因表达，调节细胞周期，使细胞进入分裂和增殖阶段；（3）细胞分化信号——它们使细胞内的遗传程序有选择地表达，从而使细胞最终不可逆地分化成为有特定功能的成熟细胞；（4）细胞功能信号——比如，使肌肉细胞收缩或者舒张，使细胞释放神经递质或化学介质等，使细胞能够进行正常的代谢活动，处于细胞骨架的形成等等；（5）细胞死亡信号——这是细胞一生中发出的最悲壮、最惨烈的信号。

这类信号一旦发出，为了维护多细胞生物的整体利益，为了维护生物种系的最高利益，就在局部范围内和一定数量上发生细胞的利他性自杀死亡！
（四）细胞信号转导的主要途径
1．G蛋白介导的细胞信号转导途径
G蛋白是指可与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合的蛋白质家族，分为两类：①由α、β和γ亚单位组成的异三聚体，在膜受体与效应器之间的信号转导中起中介作用；②小分子G蛋白，为分子量21～28kD的小肽，只具有G蛋白α亚基的功能，在细胞内进行信号转导。

目前发现的G蛋白偶联受体（G protein coupling receptors, GPCRs）已达300种以上，它们在结构上的共同特征是单一肽链7次穿越膜，构成7次跨膜受体。

当受体被配体激活后，Gα上的GDP 为GTP所取代，这是G蛋白激活的关键步骤。

此时G蛋白解离成GTP-Gα和Gβγ两部分，它们可分别与效应器作用，直接改变其功能，如离子通道的开闭；或通过产生第二信使影响细胞的反应。

Gα上的GTP酶水解GTP，终止G蛋白介导的信号转导。

此时，Gα与Gβγ又结合成无活性的三聚体（图1）。

PIP
G protein
图1 G蛋白介导的细胞信号转导途径
（1）腺苷酸环化酶途径 靶基因Gs Gi 图2 腺苷酸环化酶信号转导通路 在腺苷酸环化酶（adenylyl cyclase,AC ）信号转导途径中存在着两种作用相反的G 蛋白，Gs 与Gi 。

它们通过增加或抑制AC 活性来调节细胞内cAMP 浓度，进而影响细胞的功能。

β肾上腺素受体、胰高血糖素受体等激活后经Gs 增加AC 活性，促进cAMP 生成。

而α2肾上腺素能受体、M2胆碱能受体及血管紧张素II 受体等激活则与Gi 偶联，经抑制AC 活性减少cAMP 的生成。

cAMP 可激活蛋白激酶A （protein kinase A,PKA ），引起多种靶蛋白磷酸化，调节其功能。

例如，肾上腺素引起肝细胞内cAMP 增加，通过PKA 促进磷酸化酶激酶活化，增加糖原分解。

心肌β受
体兴奋引起的cAMP 增加经PKA 促进心肌钙转运，
提高心肌收缩力。

进入核内的PKA 可磷酸化转录因
子CRE 结合蛋白（cAMP response element binding
protein, CREB ），使其与DNA 调控区的cAMP 反
应元件（cAMP response element, CRE ）相结合，激
活靶基因转录（图2）。

（2）IP 3、Ca 2+-钙调蛋白激酶途径
α1肾上腺素能受体、内皮素受体、血管紧张素
II 受体等激活可与Gq α结合，激活细胞膜上的磷脂
酶C （phospholipase C, PLC ）β亚型，催化质膜磷脂酰 肌醇二磷酸（phosphatidylinositol 4,5-diphosphate,PIP 2）
水解，生成三磷酸肌醇（1,4,5-inositol triphosphate, IP 3）和甘油二酯（1,2-diacylglycerol,DG ）。

IP 3促进肌浆网或内质网储存的Ca 2+释放，Ca 2+亦可作为第二信使启动多种细胞反应。

例如，促进胰岛β细胞释放胰岛素；与心肌和骨骼肌的肌钙蛋白结合，触发肌肉收缩。

Ca 2+与钙调蛋白结合，激活Ca 2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶活性，经磷酸化多种靶蛋白产生生物学作用。

（3）DG-蛋白激酶C 途径
DG 与Ca 2+能协调促进蛋白激酶C （protein kinase C,PKC ）活化。

激活的PKC 可促进细胞膜Na +/H +交换蛋白磷酸化，增加H +外流；PKC 激活也可通过磷酸化转录因子AP-1、NF- κB 等，促进靶基因转录和细胞的增殖与肥大。

2．酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径
（1）受体酪氨酸蛋白激酶途径
受体酪氨酸蛋白激酶（tyrosine protein kinase,TPK ）是由50多种跨膜受体组成的超家族，其共同特征是受体胞内区含有TPK ，配体则以生长因子为代表。

表皮生长因子（epidermal growth factor, EGF ）、血小板源生长因子（platelet-derived growth factor, PDGF ）等与受体胞外区结合后，受体发生二聚化并催化胞内区酪氨酸残基自身磷酸化，进而活化TPK 。

磷酸化的酪氨酸可被一类含有SH2区（Src homology 2 domain ）的蛋白质识别，通过级联反应向细胞内进行信号转导。

由于大多数调节细胞增殖及分化的因子都通过这条途径发挥作用，故它与细胞增殖肥大和肿瘤发生的关系十分密切。

z 经Ras 蛋白激活丝裂原活化蛋白激酶
丝裂原活化蛋白激酶（mitogen activited protein kinase ，MAPK ）家族是与细胞生长、分化、凋亡等密
切相关的信号转导途径中的关键物质，可由多种方式激活。

EGF、PDGF等生长因子与其受体结合并引起TPK激活后，细胞内含SH2区的生长因子受体连接蛋白Grb2与受体结合，将胞浆中具有鸟苷酸交换因子活性的Sos吸引至细胞膜，Sos 促进无活性Ras所结合的GDP为GTP 所置换，导致Ras活化。

激活的
ras GDP
ras
GTP
Raf ERK
图3 受体酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径
Ras活化Raf（又称MAPK kinase kinase,MAPKKK），进而激活MEK（又称MAPK kinase，MAPKK），最终导致细胞外信号调节激酶（extracellular signal regulated kinase，ERK）激活（图3）。

激活的ERK可促进胞浆靶蛋白磷酸化或调节其他蛋白激酶的活性，如激活磷脂酶A2；激活调节蛋白质翻译的激酶等。

更重要的是激活的ERK进入核内，促进多种转录因子磷酸化，如ERK促进血清反应因子（serum response factor, SRF）磷酸化，使其与含有血清反应元件（serum response element, SRE）的靶基因启动子相结合，增强转录活性。

z经磷脂酶Cγ激活蛋白激酶C
受体TPK的磷酸化酪氨酸位点可为含有SH2区的PLCγ结合，导致PLCγ激活，水解PIP2生成IP3和DG，进而调节细胞的活动。

z激活磷脂酰肌醇3激酶(phosphoinsitol 3' kinase,PI3K)
PI3K是由 p85调节亚单位和p110催化亚单位组成的异二聚体，因可催化磷脂酰肌醇3位的磷酸化而得名。

PI3K的 p85与受体磷酸化的酪氨酸相结合，调节p110催化亚单位的活性，促进底物蛋白磷酸化，在细胞生长与代谢的调节中发挥重要作用。

例如，PI3K可促进细胞由G1期进入S期；p110能与Ras-GTP结合，参与细胞生长的调节。

（2）非受体酪氨酸蛋白激酶信号转导途径
细胞因子如白介素（IL）、干扰素（INF）及红细胞生成素等的膜受体本身并无蛋白激酶活性，其信号转导是由非受体TPK介导的。

非受体TPK的调节机制差异较大，现以INFγ为例，说明其信号转导途径。

INFγ与受体结合并使受体发生二聚化后，受体的胞内近膜区可与胞浆内非受体TPK JAK激酶（janus kinase）结合并发生磷酸化，进而与信号转导和转录激活因子（signal transducers and activators of transcription，STAT）相结合。

在JAK催化下，STAT中的酪氨酸磷酸化，并结合成STAT二聚体转移入核，与DNA启动子的活化序列结合，诱导靶基因的表达，促进多种蛋白质的合成，进而增强细胞抵御病毒感染的能力。

3. 鸟苷酸环化酶信号转导途径
鸟苷酸环化酶（guanylyl cyclase,GC）信号转导途径存在于心血管系统和脑内，一氧化氮（nitric oxide, NO）激活胞浆可溶性GC，心钠素及脑钠素激活膜颗粒性GC，增加cGMP生成，再经激活蛋白激酶G（protein kinase G,PKG）磷酸化靶蛋白发挥生物学作用。

二．细胞信号转导系统的主要调节方式
组织细胞中特定信号及其转导蛋白的表达和活性具有严格的时空性和规律性，机体存在着复杂的机制对细胞信号转导系统实行严格的调控。

重要的调节方式有：
1.通过配体调节：通过对配体的降解和重吸收改变配体的浓度。

2.通过受体调节：受体在生成和降解过程中保持平衡，受体数量增多称为向上调节，反之称为向下调节。

3.通过G蛋白调节：G蛋白耦联系统中生成的GTP被降解或交换而失去功能。

4.通过第二信使调节：第二信使（主要有cAMP、cGMP、肌醇磷脂和Ca2＋、一氧化氮NO和一氧化碳
CO等）被降解或重吸收而失去信息传递功能。

5.通过可逆磷酸化调节：通过对信号转导蛋白的磷酸化/脱磷酸化来改变它们的活性和功能。

此外还可以
这种方式改变受体系统对配体的亲和力。

第二节细胞信号转导异常的病理生理学基础
由于信号转导蛋白量或结构的改变，导致信号转导的过强或过弱，并由此引起细胞增殖、分化、凋亡和机能代谢的改变称为信号转导异常。

一、 引起细胞信号转导异常的原因
与病因学中提到的各种病因类似，包括了生物学、遗传学、免疫学因素，以及理化和内环境因素等。

（一）生物学因素有些病原体感染人体后，可通过干扰细胞内的信号转导通路导致疾病。

如霍乱弧菌可分泌活性极强的霍乱毒素致病。

霍乱毒素选择性催化Gsα亚基的精氨酸201核糖化，使Gsα的GTP酶活性丧失，不能将结合的GTP水解成GDP，从而使Gsα处于不可逆性激活状态，不断刺激AC生成cAMP，可使胞浆中的cAMP含量增加至正常的100倍以上，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变，大量氯离子和水分子持续转运入肠腔，引起严重的腹泻和脱水，患者可因循环衰竭而死亡（图4）。

（二）理化因素体内某些信号转导成分是致癌物的作用靶点。

如多环芳烃类化合物-鸟苷酸加合物能诱导小鼠小G蛋白K-Ras 基因12和13密码子突变，使Ras的GTP酶活性降低，其结果使Ras处于与GTP 结合的持续激活状态，激活的Ras能通过激活Ras-Raf-MEK-ERK通路，导致细胞异常增殖。

除化学刺激外，某些机械刺激如心肌的牵拉刺激可通过特定的信号通路，激活PCK、ERK等。