蛋白质精氨酸甲基转移酶2的研究进展

仅 能在精 氨 酸侧 链 Ｗ — Ｎ生成 ＭＭ Ａ； Ⅳ型 Ｐ Ｒ ＭＴ在精
转移 酶活 性 ， 生 成产 物 Ａ Ｄ ＭＡ和 ＭＭＡ， 因此 将 其 归 类为 Ｉ 型 蛋 白质精 氨酸 甲基 转移 酶 （ 图２ ） 。
氨酸侧 链 的 ８ － Ｎ 生 成 ＭＭＡ。 其 中 ， Ｐ Ｒ ＭＴ ２ 与
型大 鼠与正 常 大 鼠 Ｐ Ｒ ＭＴ ２的表 达 有 差 异 ， 表 明 Ｐ Ｒ ＭＴ ２ 可 能 在 支 气 管 管 壁 炎 性 损 伤 过 程 中 发 挥 作用 。
三、 Ｐ Ｒ ＭＴ ２与疾 病
辅 助 因子 之 一 ， Ｐ Ｒ ＭＴ ２可 通 过 调 节 Ｅ Ｒ ａ 的转 录 活 性及 其 下游靶 基 因 的转 录影 响 乳 腺癌 细 胞 的增 殖 、
ｓ ｙ ｎ ｔ ｈ ａ ｓ ｅ ， Ｎ Ｏ Ｓ ） 抑制物 ， Ｉ 型 精 氨 酸 甲基 转 移 酶 表 达
基 因及其 蛋 白 ， 如周期蛋 白 Ｃ ｙ ｃ ｌ ｉ ｎ Ｄ １ 、 细 胞 周 期 素 依 赖性 激酶 抑制 因子 ｐ ２ １ 、 Ｅ ２ Ｆ等 ， 通过 甲基 化 或蛋 白质与 蛋 白质 相互 作用 等多 种作 用方 式调 节细胞 周 期， 影 响 细胞生 长 、 增殖 ， 对 乳 腺 癌 细胞 异 常 增 殖 及 肿瘤 生长 具有 显 著 Байду номын сангаас 抑 制作 用 １ ４ ］ 。Ｐ Ｒ ＭＴ ２对 肿 瘤 细胞 的迁 移 、 侵 袭 同样具 有抑 制作 用 。此外 ， Ｐ Ｒ ＭＴ ２ 在Ｄ Ｎ Ａ损 伤修 复及 同源 重组 Ｄ Ｎ Ａ修 复过 程 中也 发 挥着 重要 作 用 ， 多 种 参 与维 持 染 色 质 稳 定 、 Ｄ Ｎ Ａ 损
明， Ｐ Ｒ ＭＴ ２基 因敲 除小 鼠在正 常 生 理条 件 下 未 表现
肿瘤体积明显增大 。在雌激素存在的情况下 ， 沉默 Ｐ Ｒ ＭＴ ２基 因可促 进 Ｍ Ｃ Ｆ － ７乳 腺 癌 细 胞 增 殖 。 除此 之外 ， Ｐ Ｒ ＭＴ ２对乳 腺 癌 细胞 迁 移 、 乳 腺 癌 患 者 生存
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图２ Ｐ ＲＭＴ ２化 学 反 应 示 意 图 ［ ］
Ｉ、 Ⅱ、 Ⅲ型 Ｐ Ｒ ＭＴ ｓ 均能利用 甲基供体 Ａｄ ｏ Ｍｅ ｔ甲基化精氨 酸侧链 的 Ｗ — Ｎ生成 ＭＭＡ和 Ａ ｄ ｏ Ｈｃ ｙ ， Ｉ 型Ｐ Ｒ ＭＴ ｓ 进一步二 甲基化 同位点 Ｗ — Ｎ生成 Ａ ＤＭＡ和 Ａ ｄ ｏ Ｈ ｃ ｙ ， Ｉ Ｉ 型Ｐ Ｒ ＭＴ ｓ 进一步二 甲基化对称位 Ｗ — Ｎ生成 Ｓ ＤＭＡ和 Ａｄ ｏ Ｈ ｃ ｙ ， Ⅳ型 Ｐ Ｒ ＭＴ则 甲基化精 氨酸侧链 的 ８ 一 Ｎ生成 ＭＭＡ和 Ａ ｄ ｏ Ｈ ｃ ｙ 。ＭＭＡ： 单 甲基精氨酸 ， Ｓ Ｄ ＭＡ： 对称性 二 甲基 精氨酸 ， ＡＤ ＭＡ： 非 对称二 甲基精氨 酸， Ａ ｄ ｏ Ｍｅ ｔ ： Ｓ － 隙苷一 甲硫氨酸 ， Ａ ｄ ｏ Ｈｃ ｙ ： Ｓ － 腺苷 同型半胱氨酸
如今 ， Ａ Ｄ Ｍ Ａ被 认 为是 心 血 管 疾 病 的一 个 新 的 危 险因子 。Ｐ Ｒ Ｍ Ｔ ２属 于 Ｉ 型精 氨 酸 甲基 转 移 酶 ， 催 化底 物精 氨酸 位点 生成 产物 ＭＭＡ与 Ａ Ｄ ＭＡ， 而Ａ Ｄ ． Ｍ Ａ是 一种 强效 的内源性 一 氧化 氮 合 酶 （ ｎ ｉ ｔ ｒ ｉ ｃ ｏ ｘ ｉ ｄ ｅ
二、 Ｐ Ｒ ＭＴ ２的 生物 学功能
含 有丰 富 的 Ｇ Ａ Ｒ序 列 ， 此 Ｇ Ａ Ｒ序列介 导 了 Ｅ １ Ｂ —
Ａ Ｐ ５与 Ｒ Ｎ Ａ 结 合 。据 文 献 报 道 ， Ｅ １ Ｂ ． Ａ Ｐ ５的 Ｇ Ａ Ｒ
序 列是 Ｐ Ｒ Ｍ Ｔ ２的 甲基 化 作 用 位 点 ， Ｐ Ｒ ＭＴ ２通 过 调
化 产 物 为 非 对 称 二 甲 基 精 氨 酸。 Ｅ １ Ｂ — Ａ Ｐ ５ （ ｈ ｎ Ｒ Ｐ Ｕ Ｌ １ ） 是ｈ ｎ Ｒ Ｎ Ｐ家族 新成 员 ， 序列 与 ｈ ｎ Ｒ Ｎ Ｐ － Ｕ 和ｈ ｎ Ｒ Ｎ Ｐ ． Ｇ相似 ， 在功能上也与其 它 ｈ ｎ Ｒ Ｎ Ｐ家 族
Ｐ Ｒ Ｍ Ｔ ２ 特 异性 作 用 位点 分 别 在 Ｈ ４的 Ｎ 一 末 端 和
Ｒ Ｎ Ａ结 合 能力 ， 调节 Ｒ Ｎ Ａ代谢 ｊ 。
（ 二） 参 与转 录调 节
１ ．甲基 化组 蛋 白： 早在 １ ９ ６ ７年 就 发 现 组 蛋 白 为 甲基 转 移 酶 底 物 ，现 已确 定 组 蛋 白是 Ｐ Ｒ ＭＴ １ 、
Ｐ Ｒ Ｍ Ｔ ４、 Ｐ Ｒ ＭＴ ５和 Ｐ Ｒ Ｍ Ｔ ２的底 物 。 目前 ， 已检 测 到
Ｐ Ｒ Ｍ Ｔ １ 催化生成 ， 表明 Ｐ Ｒ ＭＴ ２在 心 血 管 中 的 作 用
基因 Ｂ Ｒ Ｃ Ａ １ 、 极 光 激 酶 Ｂ、 动 粒 微 管 蛋 白等 均 受
Ｐ Ｒ ＭＴ ２调 控 。最 重 要 的是 ， Ｐ Ｒ Ｍ Ｔ ２作 为 Ｅ Ｒ ａ共 激
活 因子可 参 与雌激 素 受 体 转 录 调控 ， 在雌 激 素 存 在 的条 件下 ， Ｐ Ｒ Ｍ Ｔ ２增 强 Ｅ Ｒ ａ转 录 活 性 至 正 常水 平
Ｈ ｉ ｈ ｕ ｎ ｅ ｎ等 首 先 发 现 人 类 、
正常组织或细胞均有所降低 ， 且Ｐ Ｒ Ｍ Ｔ ２的表达水平 与Ｅ Ｒ 阳性状 态 有 关 １ ２ Ｊ 。Ｐ Ｒ ＭＴ ２基 因 敲 除 的 肿 瘤
移植 小 鼠与 Ｐ Ｒ ＭＴ ２正常 表达 的肿瘤 移植 小 鼠相 比，
小 鼠和兔 子 动脉 粥样 硬化损 伤模 型 中全基 因组 的甲 基化水平 低 下¨ 。Ｙ ｏ ｓ ｈ ｉ ｍｏ ｔ ｏ等 动 物 实 验 结 果 表
ｈ ｎ Ｒ Ｎ Ｐ ） 组成 。ｈ ｎ Ｒ Ｎ Ｐ家族各成员及其它与 Ｒ Ｎ Ａ代 谢 有 关 的蛋 白质 大 多 包 含 Ｇ Ａ Ｒ 共 有 序 列 而 成 为 Ｐ Ｒ Ｍ Ｔ ｓ 主要 的作用靶 标， 并 已证 明 ｈ ｎ Ｒ Ｎ Ｐ － Ａ １ 、 ｈ ｎ Ｒ Ｎ Ｐ － Ｕ精氨 酸 甲基 化 位 点 位 于 Ｇ Ａ Ｒ序 列 ， 甲基
Ｈ ３ Ｒ ８ 。Ｂ ｌ ｙ ｔ ｈ ｅ研 究 发 现 ， Ｐ Ｒ ＭＴ ２是 Ｂ 一 连 环 蛋 白 下
游蛋白， 通过 甲基 化 Ｈ ３ Ｒ ８参 与 Ｗｎ ｔ 通路 信号 转导 ， 影 响两 栖 及 硬 骨 鱼 类 动 物 胚 胎 发 育 和 背 腹 轴 形
成 Ｊ 。Ｗｎ ｔ ／ ［ ３ ． 连环 蛋 白信 号 通 路 调 控 生 物 的胚 胎 发育、 细 胞命 运及 组织 器官 形态 发生 ， 在 生物生 长发
育 中具 有 重 要 作 用 。Ｗｎ ｔ ／ １ ３ 一 连 环 蛋 白被 激 活 后 招
成员 相 似 ， 结合 ｍ Ｒ Ｎ Ａ参 与 其 加 工 和 输 出过 程 ， 在 Ｒ Ｎ Ａ代谢 中具 有 重 要 作 用 。Ｅ １ Ｂ ． Ａ Ｐ ５的 ｃ ． 羧 基 端
生 理科 学 进 展 ２ ０ １ ５年第 ４ ６卷 第 ６期
望成 为乳 腺癌 治疗 的新 分子 靶标 。
逐年 增高 趋势 ， 发 病 年 龄越 来 越 低 。 目前 已发 现 甲
基化 异常 与乳腺 癌 的发 生密 切 相 关 ， 乳 腺 癌 细 胞 系 和人 类乳 腺癌 样本 中 Ｐ Ｒ ＭＴ ２蛋 白及 ｍ Ｒ Ｎ Ａ水 平 较
（ 二） 心 血 管疾 病
侧链 的 Ｗ ． Ｎ 生 成 ＭＭＡ 和 对 称 性 二 甲 基 精 氨 酸
（ ｓ ｙ ｍｍ ｅ ｔ ｒ ｉ ｃ ａ ｌ ｌ ｙ ｄ ｉ ｍ ｅ ｔ ｈ ｙ ｌ ａ ｒ ｇ ｉ ｎ ｉ ｎ ｅ ， Ｓ Ｄ Ｍ Ａ） ； １ １ １ 型Ｐ Ｒ ＭＴ
Ｐ Ｒ ＭＴ ８同属 于 Ｉ型 Ｐ Ｒ Ｍ Ｔ 。最 初 发 现 的 Ｐ Ｒ Ｍ Ｔ ２甲 基化 作用 底 物是人 纤维 蛋 白 ， 表明 Ｐ Ｒ Ｍ Ｔ ２具 有 甲基
率 及无 远处 转移 生存 率 （ ｄ ｉ ｓ ｔ ａ ｎ ｃ ｅ ｍ ｅ ｔ ａ ｓ ｔ ａ ｓ ｉ ｓ ｆ ｒ ｅ ｅ ｓ ｕ ｒ ． ｖ ｉ ｖ ａ ｌ ， Ｄ ＭＦ Ｓ ） 等也 具有 重要 作 用 。基 因芯 片数 据 分 析显 示 ， Ｐ Ｒ ＭＴ ２可调 控众 多肿 瘤 、 增 殖 相关 基 因 ，
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｝ Ｉ ¨＋ Ａ ｄ ｏ Ｈ ｃ ｙ ＋ Ａ ｄ ｏ Ｍ ｃ ｔ（ Ｃ Ｎ Ｉ Ｆ Ｉ ￣ Ｉ ２ ｂ ） ３ Ｔ ｙ ｌ ￣ Ｉ ｅ Ｒ ｜ Ｍ ＋ Ａ ｄ ｏ Ｍ ｔ ｒ ‘ ｌ …
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活性 ， 减少 Ｎ Ｏ生成 外 ， 还 能诱 导 “ Ｎ Ｏ Ｓ脱 偶 联 ”， 增 加 氧 自由基 生成 ， 导 致 血 管 内皮 功 能 紊 乱 。大 量 研 究 发现 ， Ａ Ｄ Ｍ Ａ 与大血 管 疾 病 （ 如 冠 状 动 脉 疾病 、 心
肌 梗死 和外 周血 管疾 病 ） 的发 生显著 相关 。 然而 ， 据文 献 报 道 ， Ｐ Ｒ ＭＴ ２酶 活 性 较 家 族 主 要 成员 Ｐ Ｒ ＭＴ １弱 ， 且机 体 内 ８ ０ ％的 Ａ Ｄ ＭＡ 是 由
伤修 复 的基 因表达 ， 如驱 动蛋 白 Ｋ Ｉ Ｆ ２ Ｃ、 乳 腺 癌 １号
或活性 增 加将使 血 浆 内 Ａ Ｄ ＭＡ水 平 升高 ， Ｎ Ｏ Ｓ活性 降低 ， 减少 Ｎ Ｏ生成 。Ｎ Ｏ为血 管 内皮 合成 和 释放 的 重 要活 性物 质 ， 除 调 节血 管 张 力 外 ， 还 具 有抗 炎 、 抗 氧化等 多 种 作 用 。Ａ Ｄ ＭＡ不 仅 能 竞 争 性 抑 制 Ｎ Ｏ Ｓ
（ 一） 参与 Ｒ Ｎ Ａ代谢过程 真核细胞 中， 前体 ｍ Ｒ Ｎ Ａ（ ｐ ｒ ｅ ． ｍＲ Ｎ Ａ） 经 过 一 系 列 复 杂 的转 录 后 加 工
过程 形成 成熟 的 ｍ Ｒ Ｎ Ａ， 大量 蛋 白质 和 加 工 因子 有 序汇 集 在 核糖 核 蛋 白复 合 体 中参 与 前 体 Ｒ Ｎ Ａ加 工
凋 亡及侵 袭 能力 。 目前 ， 雌激 素 依 赖 型乳 腺 癌 药 物 近年 来 ， 我 国乳 腺 癌 的发 病 率 呈
（ 一） 乳腺 癌
治疗策略主要是改变 Ｅ Ｒ信号转导或转录途径中某 些 重要 生物 学分 子 的 活性 ， 达 到 抑 制 肿 瘤 细胞 分 裂
增殖 或诱 导肿 瘤细 胞 凋亡 的 目的 ， 因此 Ｐ Ｒ ＭＴ ２将 有
生理科学进展 ２ ０ １ ５年第 ４ ６卷第 ６期
ｄ ｉ ｍ ｅ ｔ ｈ ｙ ｌ ａ ｒ ｇ ｉ ｎ ｉ ｎ ｅ ｓ ， Ａ Ｄ ＭＡ） ； Ｉ Ｉ 型 Ｐ Ｒ ＭＴ 可 在 精 氨 酸
Ｐ Ｒ ＭＴ １ 、Ｐ Ｒ Ｍ Ｔ ３ 、 Ｐ Ｒ ＭＴ ４ ／ Ｃ Ａ Ｒ Ｍ １ 、Ｐ Ｒ ＭＴ ６ 和
过程 ， 其 中蛋 白质部 分 主要 是 由核 不均 一 性 核 糖 核
蛋 白 （ｈ ｅ ｔ ｅ ｒ ｏ ｇ ｅ ｎ ｅ ｏ ｕ ｓ ｎ ｕ ｃ ｌ ｅ ａ ｒ ｒ ｉ ｂ ｏ ｎ ｕ ｃ ｌ ｅ ｏ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ，
控Ｅ １ Ｂ — Ａ Ｐ ５中 Ｇ Ａ Ｒ序 列 的 甲基 化影 响 Ｅ １ Ｂ － Ａ Ｐ ５与
通 过 多重途 径参 与调 节乳腺 癌 的发生 发展 过程 。 大量 研 究报道 ， Ｐ Ｒ Ｍ Ｔ ２可 直 接作 用 于 增 殖相 关
出任何病征 ， 给予病理 因素 （ 如血管损伤 ） 干扰后 ， 与正 常小 鼠相 比 ， Ｐ Ｒ ＭＴ ２基 因敲 除小 鼠动 脉呈 现 出
异 常且 显 著 的 血 管 细 胞 增 殖 及 内 膜 增 生 ， 提 示 Ｐ Ｒ ＭＴ ２在心 血管 疾病 进程 中可 能具 有重 要作用 。