泛耐药菌肺炎的诊断及治疗策略

泛耐药菌肺炎的诊断及治疗策略

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泛耐药菌(pan resistant bacteria) 是指对除黏菌素外的所有临床上可获得抗生素均耐药的非发酵菌, 包括假单胞菌属、不动杆菌属、窄食单胞菌属等。新的超广谱β- 内酰胺酶及碳青霉烯酶的出现导致泛耐药菌逐渐增多。由于对这些泛耐药病原体可以采取的手段有限, 泛耐药菌的出现几乎成为一种灾难。泛耐药菌在医院特别是重症监护室( ICU) 中的暴发流行时有报道, 因此如何控制、减少及治疗泛耐药菌感染就成为临床关注的重要问题。本文主要介绍常见的泛耐药

菌的特点及其感染的治疗。

1 常见泛耐药革兰阴性杆菌特点

1997～2000 年美国进行的耐药监测显示大约16 %临床分离的铜绿假单胞菌(pseudomonas aeruginosa) 表现为对至少3 种以上的主要抗铜绿假单胞菌药物(阿米卡星、头孢他啶、环丙沙星、庆大霉素、亚胺培南、哌拉西林) 耐药, 1 %对所有的抗生素耐药。铜绿假单胞菌是非发酵革兰阴性杆菌中毒力最强者, 是住院患者特别是危重患者最常见的定植及感染

菌。

鲍曼不动杆菌(acinetobacter baumannii) 在既往接受抗生素治疗的危重感染患者中较常见, 在非发酵革兰阴性杆菌中居于第2 位。不动杆菌属的重要特性是可在大多数环境表面存活较长时间, 因此, 可定植于所有实体表面, 包括各种医疗设备、空调、湿化装置等。不动杆菌特别是鲍曼不动杆菌对脱水处理方法耐药, 这一特性可引起鲍曼不动杆菌感染的暴发流行。纽约最近一次暴发流行显示12 %的鲍曼不动杆菌对所有抗生素耐药。鲍曼不动杆菌可快速获得对头孢菌素及氟喹诺酮的耐药, 使碳青霉烯几乎成为惟一的治疗选择, 而鲍曼不动杆菌在接受转导的D 组β- 内酰胺酶后可导致对碳青霉烯的高水平耐药(MIC≥16 mg/ L) 。增加的对亚胺培南耐药不

动杆菌通常仅对多黏菌素或舒巴坦有效[1 ] 。

嗜麦芽窄食单胞菌( stenotrophomonas maltophilia) 感染多见于免疫抑制宿主或全身衰竭的患者, 且感染发生率逐年升高。嗜麦芽窄食单胞菌对临床常用的多种抗生素天然耐药, 并且出现高水平耐药的泛耐药株。嗜麦芽窄食单胞菌可产生许多诱导酶如L1 锌指依赖的碳青霉烯酶及L2 头孢菌素酶, 可水解碳青霉烯及头孢菌素类抗生素。同时细菌外膜孔通道的改变及外排机制均可导致多重耐药的发生。嗜麦芽窄食单胞菌感染多数是在使用碳青酶烯类后被选择出来, 其处理首先是停用此类药物。甲氧苄啶- 磺胺甲恶唑(TMP - SMZ) 可用于治疗嗜麦芽窄食单胞菌引起的感染, 然而最近几年重症监护病房亦出现TMP - SMZ耐药的嗜麦芽窄食单胞菌。有学者进行24 株TMP - SMZ 耐药的嗜麦芽窄食单胞菌联合黏菌素及利福平或TMP - SMZ的药敏实验。结果表明联合黏菌素与利福平可显著抑制多重耐药的嗜麦芽窄食单胞菌生长, 相比之下, 联合

复方磺胺甲基异恶唑(SMZco) 抑制细菌生长程度较低。另有报道显示美满霉素(又称米诺环素)

对嗜麦芽窄食单胞菌有较好的临床疗效。

2 治疗泛耐药菌感染的药物选择

由于泛耐药株仅对多黏菌素类敏感, 因此, 多黏菌素越来越多用于动物实验及临床研究。多黏菌素类包括黏菌素(colistin) 及多黏菌素(polymyxin) , 早在20 世纪50 年代即应用于临床治疗革兰阴性杆菌感染。早期由于其毒性较大及其他广谱抗生素的出现, 其使用较少。近几年来由于其对泛耐药鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌有良好的体外抗菌活性及低耐药率而应用逐渐增多。在丹麦的囊性纤维化研究中心对黏菌素10 多年的临床应用中黏菌素仍显示出很高的效力及

极低的耐药发生率。多黏菌素的毒性主要体现在肾毒性、神经毒性及过敏反应。多黏菌素主要有两种剂型: 甲磺酸黏菌素钠及硫酸黏菌素, 后者的毒性要高于前者。

目前已有较多研究评价黏菌素治疗泛耐药革兰阴性杆菌的感染: 有学者应用静脉甲磺酸黏菌素[ 215 ～510mg/ (kg·d) , 至最大剂量300 mg (每天2～3 次内使用) ]治疗59 例由多重耐药革兰阴性杆菌引起各种感染的患者。在临床确诊感染而非可疑感染患者中临床疗效较显著, 达到67 % , 同样在西班牙某医院由鲍曼不动杆菌引起呼吸机相关肺炎(VAP) 的重症监护患者中亦得到类似结果(21 例患者治愈12 例) , 且治疗效果(包括治愈率、医院内病死率、肺炎相关病死率、肾功能衰竭发生率) 与应用亚胺培南治疗组相当[2 ] ; 有学者前瞻性评价静脉黏菌素治疗35 例多重耐药鲍曼不动杆菌引起的呼吸机相关性肺炎疗效及毒性反应, 比较黏菌素治疗组及泰能治疗组临床疗效的差别。结果显示57 %患者呼吸机相关性肺炎获得临床治愈, VAP 相关病死率黏菌素组为38 % , 泰能组为35.7% , 黏菌素组4 例患者发生肾功能衰竭, 而泰能治疗组有6 例, 黏菌素组治疗期间没有神经肌肉阻滞现象发生。表明黏菌素治疗由多重耐药鲍曼不动杆菌引起VAP时至少与泰能同样有效, 并且全身应用黏菌素并未出现明

显的肾毒性和神经毒性。

另对93 例感染多重耐药革兰阴性杆菌患者评价静脉黏菌素治疗的临床疗效, 入选患者分离的革兰阴性杆菌主要为铜绿假单胞菌及鲍曼不动杆菌, 感染部位55 例为肺部感染, 48 例为其他部位感染。结果显示黏菌素治疗多重耐药革兰阴性杆菌的临床治愈率为6617 % , 显示黏菌素在治疗多重耐药及泛耐药的革兰阴性杆菌感染方面有较好疗效。但同时发现黏菌素单药治疗肺部感染疗效较差(肺炎的反应率仅为25 %) 。由于其分子质量较大, 黏菌素在胸膜腔及肺实质分布较差, 影响疗效。故提倡联合其他抗生素治疗及应用非常规剂量治疗泛耐药非发酵菌引起的危

及生命的感染[3 ] 。

研究表明, β- 内酰胺酶抑制剂舒巴坦对鲍曼不动杆菌有内源性抗菌活性, 体外药敏实验显示敏感性达6615 %～100 %。且这种药物活性与抑制剂的浓度有关而并非与抑制剂和β- 内酰胺酶的比例有关, 表明其抗菌活性并非因其对β- 内酰胺酶的抑制作用。目前前瞻性的临床实验较少, 而回顾性研究结果显示与亚胺培南治疗耐药病原体感染疗效差异无显著性意义。

对现有药物联合应用改善其抗菌活性也成为临床研究的目标之一。有研究联合多黏菌素及利福平治疗泛耐药铜绿假单胞菌感染的报道, 结果显示, 所有4 例临床感染患者均成功治愈。多黏菌素作用于细菌细胞壁通过结合细胞壁脂质引起细胞溶解, 可能利于利福平或其他抗生素进入细菌内, 对于难治愈的泛耐药铜绿假单胞菌感染有一定作用。另有体外实验表明, 联合多黏菌素、利福平或亚胺培南对多重耐药鲍曼不动杆菌有较好杀菌活性(8 株中7 株有效) , 联合治疗还可阻止抗生素耐药的出现。对于单药治疗耐药的危重感染患者可改善治疗结果。联合治疗的疗效尚有待于进一步动物实验及更大样本的临床实验证实。替加环素( tigecycline) 属甘氨酰环素类( glycylcy2cline) , 抗菌谱广, 对肠杆菌及非发酵菌等革兰阴性杆菌有良好杀菌活性, 对于多重耐药菌感染常能取得满意疗效, 目前正进行Ⅲ级临床试验中。主要不良反应为恶心、呕吐、腹

痛及肝功能异常。

3 运用感染控制措施及抗生素干预策略, 有效减少泛耐药株出现

限制头孢菌素类抗生素的应用可减少头孢菌素- 头霉素- 碳青霉烯对革兰阴性杆菌的耐药。有作者在1988 年进行的研究显示, 由于无限制应用头孢他啶治疗不动杆菌属感染, 导致选择出对头孢他啶耐药的肺炎克雷伯菌。而限制头孢他啶使用可使3 年内头孢他啶耐药的肺炎克雷伯菌的发生率减少20 %。监测抗生素的使用及在发展成耐药之前限制3、4 代头孢菌素过量使用可阻止碳青霉烯耐药的发生。同时对于3 代头孢菌素耐药的革兰阴性杆菌感染避免过多使用碳青霉烯类药物, 严重后果之一是使对碳青霉烯耐药的铜绿假单胞菌出现。

感染的控制措施包括研究更综合的方法发现多重耐药的病原体及监测干预措施。对临床出