百令胶囊的药理作用及其在肺部疾病的研究进展_许惠娟

·综述·

百令胶囊的药理作用及其在肺部疾病的研究进展

许惠娟1

,李时悦

2＊

(1.汕头大学医学院第二附属医院,广东汕头515041

2.广州医学院第一附属医院,广州呼吸疾病研究所,广东广州510089)

[摘要]:冬虫夏草是我国有两千多年历史的传统益肺肾、补精髓药用真菌,产量有限,不能被广泛应用。国内采用人工培养真菌菌种发酵而得到的冬虫夏草“百令胶囊”,为冬虫夏草无性型中华束丝孢,与天然虫草有相似的化学成分。近年来报道百令胶囊具有增强免疫功能、抗氧化、抗纤维化、保护肾功能、抗肿瘤、抗炎等作用,对肾脏、肺脏、肝脏等脏器有保护作用。其中,百令胶囊在肺部疾病(慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化、支气管哮喘等)的作用研究,取得了较大的进展。

[关键词]　冬虫夏草;百令胶囊;慢性阻塞性肺疾病;肺纤维化[稿件编号]　20100322010

[通信作者]　＊

李时悦,教授,硕士生导师,研究方向为肺纤维化,T e l :(020)83062896,E -m a i l :l i .s h i y u e @y a h o o .c o m .c n

冬虫夏草是我国有两千多年历史的传统药用真菌,与中药人参、鹿茸一起被誉为中国的三大瑰宝。冬虫夏草始见于公元1757年清·吴仪的《本草从新》:有“保肺、益肾、止血、化痰、已劳咳,治膈症皆良”等功能;《药性考》记载:“冬虫夏草味甘性温,秘精益气,专补命门”。研究证实,冬虫夏草有显著的免疫调节、抗氧化、抗衰老、抗病毒、抗菌、抗炎等功效[1],对肺脏、肾脏、中枢神经系统、免疫系统、心脏、肝脏等均有较好的临床保护作用。冬虫夏草是昆虫和真菌的复合体,被寄生的虫体是虫草蝙蝠蛾的幼虫,寄生的真菌是冬虫夏草菌C c o r d y c e p s s i n e n s i s (B e r K .)S a c c .,属于真菌门,子囊菌纲,肉座菌目,麦角菌科,虫草菌属,冬虫夏草种。冬虫夏草生长在海拔3000～5000m 高原上、终年温度在20摄氏度以下的环境。由于冬虫夏草生长受自然条件的限制,产量有限,价格昂贵,限制了其临床应用。因此,培养人工冬虫夏草显得意义重大。百令胶囊是1983年沈南英等从青海省玉树及化隆的冬虫夏草上分离及培养获得[2],所用菌种为中华束丝孢。魏江春院士课题组研究证实:利用D N A 随机多态型(R A P D )分析及I T S (I T S 1.5.8S .I T S 2)碱基序列测定,确认中华束丝孢与中国被毛孢为同种异名,两者均为冬虫夏草菌的无性型

[3]

。由青海省科委主持的鉴定认为,作为百令胶

囊原料的人工虫草菌丝体成分与天然虫草基本一致,成分主要为腺苷、多种氨基酸、甘露醇、麦角醇、糖及多种维生素、微量元素等,可作为天然虫草的替代品。近年来的研究显示百令胶囊具有中枢镇静、增加免疫功能、抗炎、抗缺氧、调节内分泌系统、抗肿瘤等作用,对肾脏、肺脏、肝脏等脏器有明显的保护作用。近几年来,我国学者将百令胶囊的免疫调节、

抗氧化、抗炎、抗纤维化等药理作用应用于肺部疾病的研究,取得了较大的进展。1　百令胶囊的药理作用

1.1　免疫调节作用　百令胶囊含有丰富的氨基酸、核苷酸、虫草酸、虫草多糖等物质,能纠正氨基酸、蛋白质和脂质代谢紊乱,进而促进蛋白质合成,具有提高机体细胞免疫力的功效。百令胶囊应用于肾炎、肾病综合症患者及肾移植患者,能提高患者细胞免疫功能,减轻免疫抑制剂毒副作用,提高移植物存活率[4-5]。百令胶囊作为免疫抑制剂,其机理可能是通过抑制抗原递呈细胞的功能,阻断外来信号刺激的呈递,达到免疫低反应状态,影响树突细胞刺激增殖的能力最终实现免疫抑制的效果[6]。

1.2　抗氧化作用　天然冬虫夏草的抗氧化作用已经有较深入的研究。天然冬虫夏草可通过清除体内羟自由基,抑制脂质过氧化反应,起到减少主动脉胆固醇沉积,抑制结肠直肠肿瘤细胞的增殖,减轻肝脏纤维化及对其他脏器、细胞的保护作用[7-9]。百令的抗氧化作用在病毒性肝炎已经有了初步探讨[10],其机制可能是通过激活单核巨噬细胞T 、B 淋巴细胞和N K 细胞,减少L P O 的产生,改善S O D 及G S H -P X 活性,从而阻止自由基和脂质过氧化的损伤。

1.3　抗纤维化作用　近几年来,百令胶囊对纤维化疾病的干预作用是学者们研究的热点,目前主要集中于百令对顺铂诱导的肾损伤、腺嘌呤诱导的肾小管间质纤维化、马兜铃酸诱导的肾小管间质纤维化等动物模型的研究[11-14],主要是通过抑制α-S M A ,T G F -β,S n a i ,C T G F 等促纤维化因子的表达,促进纤维连接蛋白、层粘连蛋白、环氧合酶-2对肾小球基底膜的修复,抑制胶原及细胞外基质的生成,达到抗纤维化的作用。

1.4　保护肾功能　天然冬虫夏草是肾内科临床应用较广的单味中草药,具有多种护肾功能,包括减少尿蛋白,减轻细胞

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溶酶体损伤,减轻细胞脂质过氧化损伤,保护肾小管细胞

N a +

-K +-A T P 酶,促进肾小管细胞增殖及细胞修复,抑制肾

小球的代偿性肥大

[15]

。

百令胶囊对肾功能的保护作用也得到较多研究证实。百令胶囊能降低肾衰竭大鼠肾小球硬化指数(G S I ),减少胶原Ⅳ、F N 表达,增加肾组织M M P -m R N A 表达,减少T I M P -m R N A 的表达,增加E C M 降解和减轻肾小球E C M 积聚[16]。百令胶囊能降低糖尿病肾病大鼠血肌酐水平、肾重指数,下调肾组织T G F -2β,T βR Ⅰ,T βR Ⅱ及F Nm R N A 及蛋白质的表达水平

[17]

,能降低糖尿病肾病患者血肌酐、尿白蛋白排泄率

和C 反应蛋白[18],作用机制可能与抑制醛糖还原酶,减轻早期肾小球的高滤过,高胰岛素受体敏感性等有关。

百令胶囊与依那普利或泼尼松、环磷酰胺联合应

用[19-20],保护肾功能作用明显加强,药物联合应用后起到了

取长补短的作用,这为临床联合应用提供了有意义的药理学基础。

1.5　辅助治疗肿瘤　天然冬虫夏草对肿瘤细胞的抑制作用有相关报道[21],百令胶囊辅助治疗肿瘤的的药理学研究仍较少。周荣耀等报道[22],百令胶囊在改善胃肠肿瘤患者气阴两虚征候,提高和调节免疫功能等方面明显优于其他对证治疗药物,证明百令胶囊能明显有效的抑制肿瘤细胞生长,增强放疗后的耐受性,减轻化疗的毒性。百令胶囊辅助治疗肿瘤的活性成分可能包括多肽或蛋白质、核苷类衍生物、多糖类等。

1.6　抗炎作用　国外研究,冬虫夏草可通过抑制巴豆油诱导的鼠耳廓水肿,抑制角叉胶诱导的大鼠足跖肿胀[23],抑制L P S /I N F -γ诱导的炎症模型中i N O S ,T N F -α,I L -12表达[24],达到抗炎作用。研究报道百令也有明显的抗炎作用。百令对致敏大鼠肺灌洗液中嗜酸性粒细胞增多有明显抑制作用[25],能降低C O P D 大鼠B A L F 中I L -2水平及I L -2/I L -4,纠正T H 1/T H 2失衡[26],降低稳定期C O P D 患者血清T N F -α,I L -8,G M -C S F 的水平[27]。炎症因子在各种疾病的发病机制中占有重要作用,因此,百令胶囊的抗炎作用,可广泛应用于多种疾病的治疗。

2　百令胶囊对肺部疾病的作用

中医学认为冬虫夏草为补益药,可补肺气以助其宣降,助肾阳以渔肾纳气,滋肺肾之阴以降上炎虚火。百令胶囊是采用微生物深层液体培养法生产的发酵虫草菌粉,具有与天然虫草菌基本一致的药理作用。许多研究显示百令胶囊有抗炎、抗氧化及双向免疫调节作用,具有补肺益肾、增强机体免疫力、抗炎、抗缺氧、增强肾上腺皮质功能、止咳化痰和舒张肺支气管平滑肌的作用,逐渐应用于临床治疗呼吸系统疾病。

2.1　对慢性阻塞性肺疾病(C O P D )的作用　中医学认为[28],C O P D 病机为正气虚弱,卫外不固,中土虚弱,久则伤及肾气,肾不纳气,后期病及于心,“肺心同病”脾肾虚损诸症

叠起。冬虫夏草为补益药,可补肺气以助其宣降,助肾阳以淦肾纳气,滋肺肾之阴以降上炎虚火。西医学认为C O P D 是一种慢性非特异性炎症,激活的炎症细胞(肺泡巨噬细胞、T 淋巴细胞和中性粒细胞、嗜酸粒细胞)释放多种介质(L T B 4,I L -8,T N F -α等),破坏肺的结构和(或)促进炎症反应。近几年研究发现,百令胶囊对C O P D 有明显的治疗作用。

刘进[26]等将大鼠分为正常对照组,C O P D 模型组,百令治疗组,发现C O P D 模型组具有慢性支气管炎及阻塞性肺气肿的特征性病理改变,而百令治疗组大鼠支气管黏膜上皮结构尚正常,无明显水肿变性,有少量杯状细胞增生,管壁各层浸润的炎症细胞相对于模型组较少;肺泡壁变薄、断裂,肺泡腔扩大融合的程度和范围较模型组轻。百令治疗组能降低C O P D 大鼠气道阻力,减少杯状细胞百分比,降低B A L F 中I L -2水平及I L -2/I L -4,纠正T H 1/T H 2失衡,对C O P D 气道重塑的发生发展存在抑制作用。

刘笑然[27]等探讨百令胶囊对稳定期C O P D 患者影响,结果发现患病组血清T N F -α,I L -8,G M -C S F 的水平较对照组高,治疗后T N F -α,I L -8,G M -C S F 在血清水平明显下降,而肺通气功能F v C ,F E V l 及F v E l /F V C 在治疗后有明显的升高,证明百令胶囊可降低C O P D 血清中增高的炎症介质水平,改善C O P D 患者的气道炎症反应,从而改善肺功能。

C O P

D 的免疫功能低下是导致其急性发作的根本原因,因此要控制病情发展,减少急性发作的次数和发作时的症状,从根本上提高患者免疫功能是切实可行的方法。百令胶囊可通过补充人体必需氨基酸、虫草酸等,提高C O P D 患者的免疫功能。丁文柏[29]等对30例C O P D 缓解期患者百令胶囊口服和斯奇康肌注,观察3年期间呼吸道感染急性发作的次数,住院的次数、天数以及3年来医疗费用情况,发现C O P D 患者在临床缓解期给予百令胶囊口服和肌注斯奇康,联合干预治疗对提高患者的抵抗能力,预防呼吸道感染引起C O P D 急性发作,缩短患者的住院时间,提高患者的生存及生活质量,均有明显效果。

沈志坤[30]等采用前瞻性研究方法将50例缓解期慢性阻塞性肺疾病患者随机分成2组,对照组(25例)单用常规西药治疗;治疗组(25例)加服百令胶囊并联合肺康复医疗体操治疗;疗程均为6个月,观察患者肺通气、呼吸困难、抗病能力的改善状况。治疗组疗效患者呼吸困难状况改善,各项肺通气指标均明显升高,免疫功能提高。表明百令胶囊结合肺康复医疗体操是缓解期慢性阻塞性肺疾病患者,尤其是肺肾气虚者提高免疫力,改善肺功能的良好方案。

综上所述,百令胶囊可通过抗炎、抗缺氧、抑制气道重塑、提高免疫功能等多种药理学作用于C O P D ,为临床上应用百令提供了可靠的实验及循证医学的证据。

2.2　对支气管哮喘的作用　支气管哮喘的发病机制与变态反应、气道炎症、气道反应性增高及神经因素等相关。研究报道[27,31],天然冬虫夏草可通过降低支气管哮喘模型肺泡灌

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