中药对肿瘤微环境影响的研究现状_胡作为

·文献综述·

中药对肿瘤微环境影响的研究现状

胡作为，杨航

（武汉市中西医结合医院肿瘤科，湖北武汉430022）

关键词：中药;肺癌;肿瘤微环境

中图分类号：Ｒ73文献标识码：A文章编号：1000－0704（2013）09－0078－05

肿瘤的发生和转移与肿瘤细胞所处的内外环境有着密切关系。它不仅包括肿瘤所在组织的结构、功能和代谢，而且亦与肿瘤细胞自身的（核和胞质）内在环境有关。肿瘤局部浸润的免疫细胞、间质细胞及所分泌的活性介质等与肿瘤细胞共同构成的局部内环境即我们所谓的肿瘤微环境，它是由癌细胞和多种基质细胞、细胞因子、趋化因子等组成。其中基质细胞包括成纤维细胞、免疫细胞、内皮细胞、骨髓来源未成熟细胞等；细胞因子如TNF、VEGF、IL－1等；趋化因子如CXCL12、CCL27、CCL21等。研究显示，转移相关巨噬细胞（MAM）参与了调控肿瘤穿透血管壁并形成转移灶的动态过程。近年来由于肿瘤细胞学和分子生物学的进展，人们对于肿瘤和环境的相互关系有了更加深入的了解。这不仅对于认识肿瘤的发生、发展、转移等有着重要的意义，而且对于肿瘤的诊断、防治和预后亦有着重要的作用。中医药治疗肿瘤由来已久，我们临床常用的抗肿瘤药物有莪术、三棱、丹参、仙鹤草、斑蝥、半枝莲、苦参、人参、黄芪等，有关资料表明中医药不仅可以延长肿瘤患者的生存期，而且能提高他们的生存质量［1］。近年来，广大学者借助现代科技手段从细胞与分子角度对中医药治疗肿瘤进行了实验研究，为中医药治疗肺癌及其作用机制的阐明提供了客观依据，促进了各家经验的交流与推广。针对肺癌的常见中医证型，按不同治法分为清热解毒药、益气药、养阴药、活血化瘀药、化痰药，这些中药对于抑制肿瘤细胞的增值和促进肿瘤细胞的凋亡、改善肿瘤微环境、预防肿瘤的发生和转移有良好的疗效，现将近些年的研究成果综述如下。

1中药抗肿瘤作用及其中医机制

中药具有抗肿瘤作用已得到公认［2－3］，抗肿瘤中药的治法分类主要在于清热解毒、活血化瘀及扶正固本等［4］。

1．1清热解毒药

恶性肿瘤特别是中晚期有转移者常见发热、肿块增大、局部灼热、疼痛、口渴、便秘、舌红苔黄、脉数等症，皆属邪热瘀毒，肿瘤为毒邪，清热药中苦参、青黛、紫草、北豆根、地骨皮、金银花等具有一定的抗肿瘤作用。另外多数清热药能提高机体的免疫功能，增强机体的抗病能力。

1．2活血化瘀药

活血化瘀药主要通过改善微循环，使癌细胞不易在血液中停留、聚集、增殖；减弱血小板凝聚和黏着，改善肿瘤患者血液高凝状态，减少血行转移而发挥抗癌的作用，并且有研究表明部分活血药有明显抑制作用，降低巨噬细胞的吞噬能力。具有抗肿瘤作用的活血化瘀药有桃仁、红花、三棱、莪术、丹参等［5］。

1．3益气养阴药

化疗是多数癌症患者都要采用的治疗方法，但常用西医化疗药对靶细胞的选择性比较低，在杀灭癌细胞的同时，也损伤正常的组织细胞，引起许多不良反应，既影响进一步的治疗，又可使病情恶化，如氟尿嘧啶、环磷酰胺、丝裂霉素等抗癌制剂。益气养阴药通过扶助正气抗御和祛除病邪不仅杀灭肿瘤细胞，同时增强和调动机体自身抗癌能力，是肿瘤化疗的最佳选择方案。此类药物有天冬、麦冬、天花粉、石斛、玉竹、女贞子、人参、党参、黄芪、白术、甘草、五味子、山药、当归、熟地、何首乌、桑寄生、枸杞子等［4］。

1．4其他

对于某些肿瘤，由于病位及病情的不同，还有不同的中药对其有相当的治疗作用，如中医学经典文献中虽无肺癌的病名，但

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—湖北中医杂志2013年9月第35卷第9期

类似肺癌症状的记载不少。如《素问》：“肺咳之状咳而喘息，甚至唾血……而面浮气逆。”至于肺癌的病因病机则与痰证关系密切。转移是指肿瘤原发灶或经治疗后残存的癌细胞经血管、淋巴管扩散到远隔部位形成新的同一类型的肿瘤。可见，肿瘤的转移需要具备两个条件：第一是扩散，第二是在新的部位停留，而痰的特性正好符合这两个条件。因此，痰浊内阻是肺癌发生转移的一个重要病理基础和必要条件。化痰法是肺癌治疗的重要方法，化痰药的组成为制半夏、胆南星、白介子、海藻、昆布等［6］。

2中药对肿瘤微环境的改善作用

2．1抑制肿瘤细胞的增值、促进肿瘤细胞的凋亡

正常人体细胞分裂的速度是在一定范围内进行的，当机体受到外在因素的影响或内在环境的失衡，肿瘤细胞的分裂周期或细胞凋亡速度改变，肿瘤细胞数量持续增加，肿块增大。中药的清热解毒药中，很多都有直接抑制肿瘤细胞增殖的功效，斑蟊酸钠、苦参素和华蟾素是在国内获得广泛应用的抗肿瘤中药制剂，它们能够通过不同机制直接抑制肿瘤细胞的生长和繁殖。研究表明：斑蟊酸钠可以抑制ＲNA和DNA的合成，最终导致细胞死亡；苦参素作用于大肠癌SW480细胞一定时间后，可引起细胞核固缩、胞核碎裂及细胞死亡；华蟾素主要成分是吲哚类生物碱，抑制肿瘤细胞ＲNA及DNA合成［7］。马齿苋提取物可以诱导肺癌A549细胞凋亡。同时，马齿苋提取物能明显抑制肺癌A549细胞的周期变化，使其阻滞细胞停滞于G2/M期，使细胞周期改变而诱导细胞凋亡［8］。具有清热解毒、消肿疥、祛风湿的功效的藤梨根，对消化道肿瘤疗效较佳。藤梨根可通过下调Bcl－2基因表达、上调Bax基因表达使Bcl－2/Bax比值下降，同时升高细胞内Ca2+浓度，实现对A549细胞凋亡的诱导，且其凋亡诱导作用存在时效性和量效性。这种诱导凋亡作用是ＲAE抗肺癌的机制之一，而对凋亡相关基因和细胞内Ca2+浓度的调控是其诱导肺癌细胞凋亡的分子机制［9］。益气养阴药中，麦门冬汤合千金苇茎汤正丁醇萃取部位能显著抑制A549细胞的增殖并诱导细胞发生凋亡［10］。活血化瘀药中，川芎素不仅有直接抑制肿瘤细胞生长的效果，对化疗药物也有增敏作用［7］。

机体正常情况下，细胞增殖和凋亡达到一种平衡稳态，一旦细胞的增殖或凋亡发生异常，这种平衡稳态失调可导致细胞恶性增殖形成肿瘤，而促进肿瘤细胞凋亡可达到使肿瘤缩小，癌症消退的目的。清热解毒药中，蟾蜍灵是中药蟾酥的有效成分之一，蟾蜍灵能够抑制肺癌细胞的增殖，并诱导其凋亡；抑制凋亡抑制蛋白Livin的活性及活化Caspase－3可能在其抑癌机制中发挥重要作用。一定浓度的蟾蜍灵在体外对人非小细胞肺癌细胞有显著的生长抑制作用，下调凋亡抑制蛋白Livin及活化Caspase－3是其诱导细胞凋亡机制之一［11］。苦参碱可通过抑制肺癌A549细胞端粒酶活性，使癌细胞端粒缩短，G0/G1期细胞增加，G2/S期细胞减少，诱导A549细胞凋亡，对肺癌有一定的抑制作用［12］。活血化瘀药中，丹参水提液可诱导肺癌细胞发生凋亡。丹参水提液可对人肺癌细胞具有显著的体外增殖抑制作用，其主要作用可能与诱导细胞凋亡有关［13］。川芎嗪对肺癌A549细胞的增殖有抑制作用，其机制可能与川芎嗪能够下调肺癌细胞Bcl－2的表达，改变Bcl－2/Bax比例，促进肺癌A549细胞凋亡以及改变其细胞周期分布等有关［14］。刘宝瑞等观察到川芎嗪有抑制肿瘤细胞增殖作用，其抑制肺癌细胞增殖的机制可能与其诱导细胞凋亡有关，还与化疗药物有协同效果［15］。另外还有许多组方也有抑制肿瘤细胞生长、诱导凋亡的功效，其中根据中医扶正培本，祛邪解毒理论，以黄芪、补骨脂、灵芝、白花蛇舌草、大黄、莪术、全蝎和蜈蚣等为主药组成了中药扶正祛邪复方，经多年临床实践证明，该中药黄癸素的先导化合物小檗碱已有研究证明其较广泛的药理作用，包括抑制肿瘤细胞生长、促进分化、诱导凋亡等作用［16］。

2．2抗炎治疗

肿瘤浸润的炎症细胞是一把双刃剑，除有一定的抗肿瘤作用外，更多情况下是在促进肿瘤的发生和发展。在众多浸润的炎症细胞中，以肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的研究最为深入广泛。TAMs可通过分泌FGF、HGF、EGF、PDGF和TGF－β等多种生长因子促进肿瘤生长［17］。氧化应激的作用中，内源性活性氧、活性氮自由基（O2－、NO、H2O2、OH、ONOO－、HOCL）的主要来源是天然免疫细胞（巨噬细胞、白细胞），在此过程中特定细胞因子的作用下，细胞因子可被炎症细胞和肿瘤细胞激活，它们对于维持慢性炎症、促进肿瘤细胞进展与微环境增殖、抑制免疫介导的肿瘤监视具有非常重要的作用。细胞因子可分为促炎型（即，IL－1、6、8、11、12、18、23，IFNγ、TNFα及MIF）和抗炎型（即，IL－4、10，IFNα、IFNβ、TGFβ）；然而，其中许多分子都具有双重作用。TNFα和IL－1β在慢性炎症的启动中是必需的其通过NFκB途径的活化与肿瘤密切相关［18］。

薛海萍等对于半枝莲醇的研究中，表明对半枝莲醇提物对氧自由基具有较强的清除和抑制作用［19］半枝莲多糖（Scutellaria barbata polysaceharides，SPS）可抑制肿瘤生长，促进荷瘤小鼠脾淋巴细胞增殖，诱导脾细胞分泌IL－2和TNF－α，降低H22肝癌

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湖北中医杂志2013年9月第35卷第9期Hubei Journal of TCM SEP．2013．Vol．35，No．9