X_连锁肾上腺脑白质营养不良

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1 临床表现
X-ALD 临床表型极其多样，大部分患者以神经系统症 状为主，呈进行性智力、运动倒退，视、听功能障碍，癫痫发 作，痉挛性瘫痪等。约 2/3 患者伴有肾上腺皮质功能不全， 少数患者仅表现为肾上腺皮质功能不全，而无神经系统症状。
鉴于 X-ALD 临床表现复杂多样，Moser 等［2］根据发病 年龄、受累部位、进展速度等，将其分为 7 型。（1）儿童脑型 （childhood cerebral ALD，CCALD）：本型 10 岁以前发病，常 见发病年龄 4～10 岁，表现为进行性行为、认知和运动功能 倒退。发病初期患儿表现为注意力不集中、记忆及学习能 力下降、视力及听力异常、行走不稳等。部分患者伴有肾 上腺皮质功能不全的症状。大部分患儿病情进展迅速，逐
作者单位：北京大学第一医院儿科，北京 100034 电子信箱：zwhang@pku.edu.cn
中国实用儿科杂志 2009 年 7 月 第 24 卷 第 7 期
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自然科学基金等课题研究。
关键词：X-连锁肾上腺脑白质营养不良；极长链 脂肪酸；造血干细胞移植
Keywords： X-linked adrenoleukodystrophy；very long chain fatty acids；hematopoietic stem cell transplantation
X-连锁肾上腺脑白质营养不良（X-linked adrenoleukodystrophy，X-ALD）是一种最常见的过氧化物酶体 病 ，呈 X- 连 锁 隐 性 遗 传 ，男 性 受 累 ，男 性 发 病 率 为 1/21 000， 女性携带率约为 1/14 000[1]。
X-ALD 的致病基因 ABCD1 位于 Xq28，编码 ALD 蛋白 （adrenoleukodystrophy protein，ALDP），ALDP 属于 ATP 结合 跨膜转运子（ATP-binding cassette transporter，ABC）家族中 的一员。ABC 家族分为 7 个亚家族（ABCA-ABCG），其中位 于过氧化物酶体膜上有 4 个蛋白，分别为 ALDP、ALD 相关 蛋白（ALD-related protein，ALDRP）、70 ku 过氧化物酶体膜 蛋白（peroxisomal membrane protein，PMP70）和 PMP70 相关 蛋白（PMP-related protein，P70R/PMP69）。上述蛋白通过 C 末端结合，形成同源或异源二聚体，此二聚体具有物质转 运的功能，但其具体的转运物尚不清楚，推测是将饱和的 极 长 链 脂 肪 酸（very long chain fatty acids，VLCFAs）或 VLCFAsβ氧化过程中某种因子转运至过氧化物酶体内进 行β氧化。ALDP 功能异常，导致 VLCFAsβ氧化缺陷，进 而在组织与体液中大量蓄积［2］。当 VLCFAs 蓄积到一定程 度时，脑白质和肾上腺皮质内的胆固醇酯的脂肪酸构成比 即发生显著变化，形成胆固醇结晶。这种脂类构成的改变 使髓鞘的稳定性下降，从而引发脱髓鞘病变。另外，脂肪 酸代谢的改变和细胞内 VLCFAs 的堆积对细胞产生毒性作 用，影响线粒体功能与氧化应激稳定性，导致细胞死亡和 炎性反应的产生。VLCFAs 在肾上腺皮质聚积，导致生物 膜的结构与功能改变及肾上腺皮质激素受体活性下降，使 血中促肾上腺皮质激素升高，皮质醇降低，产生肾上腺皮 质功能不全的临床表现。
渐出现肢体痉挛性瘫痪、共济失调，2～4 年内发展至完全 瘫 痪 ，呈 植 物 人 状 态 或 死 亡 。（2）青 少 年 脑 型（adolescent cerebral ALD，ACALD）：临床表现和病情进展情况与儿童脑 型相似，只是发病年龄较晚，为 11～21 岁。（3）肾上腺脊髓 神经病型（adrenomyeloneuropathy，AMN）：平均发病年龄为 （28±9）岁，根据是否同时合并脑白质脱髓鞘改变，又进一 步分为两个亚型—单纯肾上腺脊髓神经病型（AMN-pure， AMNp）和 脑 型 肾 上 腺 脊 髓 神 经 病 型（AMN-cerebral， AMNc）。前者仅表现为进行性双下肢痉挛性瘫，括约肌功 能障碍和性功能丧失，部分患者有肾上腺皮质功能受损， 病程往往超过 10 年。后者除上述症状外，尚有人格改变、 认知功能倒退等脑白质受累症状，病情进展迅速。此型约 占 40%。（4）成人脑型（adult cerebral ALD，AALD）：21 岁后 发病，脑部呈急性进行性炎症性脱髓鞘改变，不伴肾上腺 脊髓神经病变。临床表现与儿童型相似，主要表现为行 为、认知、情绪异常及视力、听力减退等。（5）橄榄-脑桥-小 脑型（olivo-ponto-cerebellar，OPC）：见于青少年或成人，主 要为小脑、脑干受累，此类型极其少见。（6）单纯 Addison 病 （addison only，AO）：主要表现为肾上腺皮质功能不全的症 状、体征，无神经系统病变。大多数患者最终发展为肾上 腺脊髓神经病型。（7）无症状型（asymptomatic）：仅有基因异 常及生化改变，无神经系统和内分泌系统异常。
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2009 - 05 - 02 收稿 本文编辑：陈 婕
文章编号：1005 - 2224（2009）07 - 0504 - 04
X-连锁来自百度文库上腺脑白质营养不良
包新华
中图分类号：Ｒ72 文献标志码：B
包 新 华 ，教 授 、主 任医师、博士研究生导 师。北京市儿科学会 青 年 委 员 、《中 华 儿 科 杂志》审稿专家。专业 特长为小儿神经。曾 在香港大学玛丽医院 儿 科 、美 国 约 翰·霍 普 金斯大学神经遗传病 中心作访问学者。发 表论文 50 余篇，其中被 SCI 收录 5 篇。参编专 著 7 部。2000 年获北京市科技进步二等奖（排名第二）。曾 主持“十五”国家科技攻关基金、国家自然科学基金、北京市
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目前 AD 与 CD 在治疗方面尚无新的进展，关于治疗有 待进一步深入研究。伴有巨脑的脑白质营养不良中还有 巨脑性白质脑病伴皮质下囊肿。另外，吸毒者可患有毒品 依赖性海绵状脑白质病，与吸食毒品（如海洛因）等有关， 此类患者有明确的吸毒史，可作为诊断时的重要参考。
对婴儿期有进行性头围增大，伴自主神经功能发育迟 缓、抽搐、有眼征、视力障碍，学龄前或学龄期智能、运动进 行性倒退，应考虑到 AD 与 CD，行 MRI 检查，如白质病变从 额叶对称向后发展则多考虑 AD，如脑白质弥漫性对称性向 心发展则可能为 CD，应查血、尿 NAA 和行 1H-MRS 检查，明 确诊断。
3 AD 与 CD 的鉴别诊断
3. 1 相同点 （1）多在婴儿期起病；（2）都可有巨头；（3）神 经系统症状、体征有许多相似之处，运动、智能障碍进行性 加重；（4）病理均有脑内白质病变，脑白质营养不良；（5）头 CT、头 MRI 均可见到脑白质损害；（6）预后差。 3. 2 不同点 （1）CD 有先天型，新生儿期起病，AD 未见如 此早期起病的报道；（2）两病婴儿型，CD 运动障碍一般比 AD 出现早且早期就比较严重，CD 肌张力低，以后转为痉挛 性瘫痪，此种改变是否与脑损害同时伴有骨骼肌损害有 关，尚须进一步观察；（3）病因及病理不同；（4）MRI 像上可 根据病变分布部位和病变扩展方向及范围不同、有无强化 等加以区分；（5）CD 时 1H-MRS 上 NAA 波峰高，血、尿中 NAA 高，而 AD 时不高，这是重要的鉴别手段。
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（本文承蒙中国医科大学附属盛京医院放射线科陈丽 英教授审阅，特此致谢。）
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Chinese Journal of Practical Pediatrics July 2009 Vol. 24 No. 7
1H-MRS 可见 NAA 波特殊升高，此乃其特征所见[1，10]。关于 应用 1H-MRS 诊断 CD 国内已有数例，其中有两个同胞共患 CD 和 长 期 观 察 CD 病 例 的 报 道 。 [11-12] 1H-MRS 显 示 脑 内 NAA 波峰增高可作为确诊 CD 的依据，也是 CD 与其他脑白 质病鉴别的重要特征[13-14]。 2. 5 治疗及预后 本病尚无有效治疗方法，只能对症处 理，预后差（具体见临床分型）。
此外，美国约 50%的女性携带者在 40 岁以后逐渐出现 神经系统症状，以脊髓神经病变为主[3]。患者常常有轻至 中重度的痉挛性瘫痪、括约肌功能障碍和深浅感觉异常。 表现为易摔倒，上下楼梯及跑步困难，严重者需借助于拐 杖、轮椅行动。尿急、尿频、遗尿很常见，少数患者伴有大 便功能障碍。异常体征包括肢体远端感觉减退，尤其是深 感觉障碍，以及腱反射亢进和病理征。脑部受累（约 2％） 和肾上腺皮质功能不全（＜1％）少见。女性携带者常被误 诊为多发性硬化。