注射用比阿培南健康人体连续给药药动学研究

注射用比阿培南健康人体连续给药药动学研究

【摘要】目的：研究注射用比阿培南在健康人体中连续给药的药代动力学，为制定临床给药方案提供参考。方法：选取28名健康受试者，在接受试验的一周内连续为受试者静脉注射比阿培南，每12h注射一次，每次300mg，不同时间内检测受试者血药浓度，并用DAS药动学软件计算药代动力学参数。结果：在连续注射一周中血药峰浓度为C max为15.39±1.31mg/L；消除半衰期（t1/2β）为0.99±0.31h；曲线下面积（AUC0-∞）为27.14±1.42mg/L∙h；连续注射7天与第一次给药后各参数相似，无明显的差异。结论：健康人体连续注射比阿培南后，受试者的药代动力学参数与单次药代动力学研究结果相似，受试者体内无药物蓄积，耐受性较好。

【关键词】比阿培南；健康人体；连续给药；药代动力学

注射用比阿培南是一种新型的1β甲基碳青霉烯类抗生素，其具有抗菌谱广、抗菌活性强的特点，是目前临床上使用较为广泛的碳青霉烯类抗生素[1]。大量的医学研究表明，比阿培南能够有效的抵抗需氧性革兰氏阳性菌、阴性菌、厌氧菌，与上市的其他碳青霉烯类药物相比抗菌效果显著，且无毒性，不会对中枢神经系统造成伤害，临床上也可用于细菌性脑膜炎的治疗[2~3]。为了进一步研究注射用比阿培南在健康人体连续给药的药代动力学，本文选取28名健康受试者作为研究对象，分析连续给药的药代动力学，现将结果报告如下。

1 材料和方法

1.1 药品与试剂本次研究选择的注射用比阿培南由石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司生产，300mg每支，生产批号为：060701；比阿培南标准品，纯度为99.04%，由浙江海正药业股份有限公司生产，生产批号为：S0701；亚胺培南标准品则选择由美国默沙东制药有限公司生产的纯度为49.0%的亚胺培南标准品，生产批号为：T4806。

1.2 研究对象在研究开始前一周对受试者进行病史询问，并进行心电、肝、肾等试验相关指标的检查，最终确定28名受试者入选，其中男性14名，女性14名，年龄在21~30岁之间，平均年龄（25.57±3.69）岁，所有受试者均不吸烟、不喝酒[4]。在研究前向受试者说明研究目的，所有受试者自愿接受并签署知情同意书。

1.3 给药方法对自愿参加实验的28名受试者连续7天进行静脉注射比阿培南，每次将300mg比阿培南与250ml浓度为0.9%的生理盐水相混合后注入受试者体内，每隔12h注射1次，滴注时间控制在1小时左右。分别在每次注射前15min、给药后30min、6h、12h抽取4ml上肢肘窝静脉血测定血药浓度。

1.4 血药浓度测定

1.4.1 色谱条件分析柱：Hypersil ODS（4.6 mm×150 mm，5 µm，美瑞泰克有限公司）；保护柱：C18（3.0 mm×4 mm，5 µm，Phenomenex，Torrance，CA 公司，USA）；流动相：乙腈-0.1 mol·L-1乙酸钠缓冲液（pH 4.6，2∶98）；流速：1 mL·min-1；紫外检测波长：300 nm；柱温：40 ℃。

1.4.2 血浆样品处理取400µL 血浆（已与1 mol/L MOPS 等体积混合），加到超滤离心管中，11 000 r·min-1离心10 min后，取20 µL上清液进样分析。

1.5 数据处理将受试者的经时血药浓度分别录入DAS（ver

2.0.1）程序，选择最佳权重与房室模型，比阿培南的体内药动学过程呈二房室模型，将受试者的数据按剂量组进行成批数据分析。

2 结果

2.1 血药浓度测定结果根据本次研究的目的，以小时为单位对患者的血药浓度进行测定，其测定结果如表1所示。

表1 每日血药浓度测定结果

时间（h）血药浓度（mg/ml）

Mean SD

1 2 3 4 5 6 7 8~168 15.41

7.14

3.25

1.78

0.91

0.58

0.26

LOQ

1.93

1.22

0.64

0.43

0.38

0.27

0.14

LOQ

2.2 药代动力学参数在对28名受试者药代动力学参数分析后可知，在连续注射一周中血药峰浓度为C max为15.39±1.31mg/L；消除半衰期（t1/2β）为0.99±0.31h；曲线下面积（AUC0-∞）为27.14±1.42mg/L∙h；连续注射7天与第一次给药后各参数相似，无明显的差异。如表2所示。

表2 连续注射比阿培南的药代动力学参数

参数单位Mean±SD P value

注射第1天注射第7天

t1/2βV1 CL CLr AUC0-1 AUC0-∞C max

h

L

L/h

L/h

mg/L∙h

mg /L∙h

mg/L

1.04±0.17

7.69±3.85

10.49±1.41

6.19±1.28

27.89±3.13

29.18±3.51

15.40±1.87

0.99±0.31

8.28±3.18

11.13±0.61

6.57±0.46

26.19±1.52

27.14±1.42

15.39±1.31

0.87

0.68

0.12

0.45

0.07

0.05

0.98

3 讨论

本文通过对28名健康受试者连续一周的注射比阿培南，并抽取患者的静脉血测定血药浓度，连续注射7天后主要药代动力学参数血药峰浓度为C max为15.39±1.31mg/L；消除半衰期（t1/2β）为0.99±0.31h；曲线下面积（AUC0-∞）为27.14±1.42mg/L∙h；CL为11.13±0.61L/h；Vc为7.19±2.63L。对比第1天注射后药代动力学参数可知，两者之间无明显的差异（P>0.05），结果表明，连续给药后，健康人体内并无比阿培南蓄积，安全可靠[5]。

因此，健康人体连续注射比阿培南后，受试者的药代动力学参数与单次药代动力学研究结果相似，受试者体内无药物蓄积，耐受性较好。

【参考文献】

[1]罗丽娜,阳国平,张海龙,罗芳梅,丁劲松. 注射用比阿培南在健康人体内的药动学[J]. 中国医药工业杂志,2011,09:672-675.

[2]陈亚芳. PK/PD模型优化重症患者比阿培南抗感染给药方案的研究[D].苏州大学,2015.

[3]朱燕,肖永红,吕媛,魏敏吉,张朴,康子胜,刘燕,梁军,张薇,张曼,李天云. 单次注射比阿培南在健康人体的药代动力学[J]. 中国临床药理学杂志,2012,03:171-174.

[4]蔡艳,张抗怀,王娜,方宇. 应用蒙特卡洛模拟法观察比阿培南在不同给药方案下的目标获取概率[J]. 药学服务与研究,2015,04:257-260.

[5]和佳鸳,宋敏,杭太俊,李琨,张爱民,罗莉,杨林,文爱东. 注射用多利培南健康人体药动学研