Z12第十二章—降血糖药物、骨质疏松治疗药物及利尿药
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20
非磺酰脲类
这类药物和磺酰脲类药物的化学结构虽不同， 但有相似的作用机制，亦可刺激胰岛素的分泌。 与磺酰脲类药物不同的是该类药物在胰腺β细
胞上另有其结合位点。
此类药物主要有瑞格列奈(Novo Nordisk, 诺和
龙)和那格列奈(Novartis, 唐力) 。
21
瑞格列奈
瑞格列奈是氨甲酰基苯甲酸的衍生物，分子结构 中含有一手性碳原子，其活性有立体选择性，(S)(+)-异构体是(R)-(-)-异构体活性的100倍，临床用 其(S)-(+)-异构体。 被称为“膳食葡萄糖调节剂”。临床上主要用于 饮食控制、降低体重及运动锻炼不能有效控制高 血糖的II型糖尿病。
格列美脲(Sanofi-Aventis, 亚莫利)
17
磺酰脲类的构效关系
脲上的氮原子周围的空间应该合理，脲基上的 取代基(R1)应具有一定的体积和亲脂性。甲基 和乙基取代都没有活性，取代基的碳原子数在 3-6时(甲苯磺丁脲)，则具有显著的降血糖活性； 但当碳原子数超过12时，活性消失。
18
磺酰脲类的构效关系
15
代谢途径
以格列本脲为代表的第二代药物在苯环上磺酰基 的对位引入较大的结构侧链，脲基末端都带有脂Байду номын сангаас环或含N脂环。 主要的代谢途径为脂环的氧化， 主要是生成反式4’-羟基格列本脲，代谢产物仍有原药15%生物活 性。同时伴随一些顺式-3’-羟基格列本脲。
16
第三代磺酰脲类
上世纪80年代出现第三代磺酰脲类口服降糖药。 如格列美脲。特别适用于对其他磺酰脲类药物 失效的糖尿病患者，用量更小，更安全。
28
吡格列酮 Pioglitazone
1999年，吡格列酮(Takeda, 艾可拓)上市，其降血 糖作用与罗格列酮相比无明显差异或略低，降脂 方面较好。 2009年，FDA和CFDA要求增加造成“充血性心力 衰竭”的黑框警告。 2014年，因被指控隐瞒旗下糖尿病药物艾可拓相 关致癌风险，美国联邦法院陪审团对Takeda和Eli Lilly分别处以60亿美元和30亿美元罚款。
7
胰岛素类似物
赖脯胰岛素(Lilly, 优泌乐)：是将人胰岛素B28位上 的脯氨酸与B29位上的赖氨酸对换，重组成一种新 的人胰岛素类似物。 门冬胰岛素(Novo Nordisk, 诺和锐)：将胰岛素B28 位的脯氨酸替换成天冬氨酸，其生物活性没有改 变，但自我聚合能力低于人胰岛素。 甘精胰岛素(Sanofi-Aventis, 来得时)：将人胰岛素 的A21位天冬酰氨换成甘氨酸和在B30位苏氨酸后 加两个精氨酸。 地特胰岛素(Novo Nordisk, 诺和平)：是将胰岛素 B29位赖氨酸的N上肉豆蔻酰化(十四碳酰化），该 脂肪酸侧链与血浆清蛋白结合从而产生长效作用。
磺胺异丙基噻二唑
氨苯磺丁脲
10
第一代磺酰脲类
氨苯磺丁脲的发现促进人们对磺酰脲类降糖作 用的研究。第一代磺酰脲类药物有甲苯磺丁脲、 氯磺丙脲和乙酸己脲等。
甲苯磺丁脲
氯磺丙脲
乙酸己脲
11
甲苯磺丁脲
磺酰胺基的NH显酸性：可溶于氢氧化钠溶液， 可用酸碱滴定法进行含量测定。
12
代谢途径
甲苯磺丁脲对位甲基在体内易氧化，生成对羟 甲基苯磺丁脲，虽然此代谢产物保留一定的活 性，但迅速被进一步氧化成酸失活。
13
第二代磺酰脲类
上世纪70年代研制出第二代磺酰脲类口服降糖 药。如格列本脲、格列齐特、格列吡嗪等。降 糖作用更强、毒副作用更小，口服吸收更快。
格列本脲
格列齐特 (施维雅, 达美康)
格列吡嗪(Pfizer, 瑞易宁)
14
格列本脲
化学名:N-[2-[4-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基] 苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺 5-chloro-N-[2-[4-[[[(cyclohexylamino) carbonyl] amino] sulfonyl]phenyl] ethyl]-2methoxybenzamide
25
曲格列酮 Troglitazone
环格列酮 曲格列酮 20世纪80年代初，Takeda公司首先发现噻唑烷二 酮类环格列酮对胰岛素抗性的动物具有降血糖活 性，但由于不能促进胰岛素分泌，因此在胰岛素 不足的动物模型上无效，未能上市。 后来Daiichi Sankyo公司研究员对其结构进一步修 饰得到曲格列酮，于1997年上市，是第一个用于 临床的噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂。不幸的是， 2000年因陆续出现肝损害报告而撤市。
23
三、胰岛素增敏剂
大多数II型糖尿病患者存在胰岛素抵抗，从而
使胰岛素不能发挥其正常生理功能。
因此，开发和使用能提高患者对胰岛素敏感性
的药物，改善胰岛素抵抗状态，对糖尿病的治
疗有着非常重要的意义。
该类药物主要有噻唑烷二酮类和双胍类。
24
噻唑烷二酮类
噻唑烷二酮类(Thiazolidinediones, TZD)药物是 胰岛素增敏剂的主要类型，是以噻唑烷二酮类 化学结构为基础的一系列衍生物。 该类药物不刺激胰岛素分泌，而是通过减少胰 岛素抵抗起作用。 它能增强人体组织对胰岛素的敏感性，增强胰 岛素的作用，从而增加肝脏对葡萄糖的摄取， 抑制肝糖的输出。 噻唑烷二酮类的作用靶点为细胞核的过氧化物 酶体-增殖体活化受体(PPAR)。
3
糖尿病的类型
胰岛素依赖型糖尿病(Insulin Dependent Diabetes Mellitus, IDDM)，也称为I型糖尿病。是由于胰岛 β细胞受损，引起胰岛素分泌水平降低(胰岛素绝对 不足)，进而引起高血糖、β-酮酸中毒及代谢紊乱 等症状。主要用胰岛素及其类似物进行治疗。 非胰岛素依赖型糖尿病(Non-insulin Dependent Diabetes Mellitus, NIDDM)，也称为II型糖尿病。 是一种胰岛素耐受性疾病，主要原因是胰岛素抵 抗(胰岛素相对不足)。II型糖尿病与遗传、肥胖、 饮食等因素有关。主要用口服降糖药加以治疗， 以促进胰岛β细胞分泌更多胰岛素或改善靶细胞对 胰岛素的敏感性。
22
那格列奈
那格列奈为氨基丙酸的衍生物，该药对β细胞的作 用更迅速，持续时间更短，对周围葡萄糖浓度更 为敏感，副作用小。 该药可以单独用于经饮食和运动不能有效控制高 血糖的II型糖尿病。也可用于使用二甲双胍不能有 效控制高血糖的II型糖尿病，可与二甲双胍联合应 用，但不能替代二甲双胍。那格列奈不适用于对 磺脲类降糖药疗效欠佳的II型糖尿病患者。
8
二、胰岛素分泌促进剂
II型糖尿病患者常伴有继发性β细胞功能缺陷，从 而使胰岛素分泌不足。胰岛素分泌促进剂可促进 胰岛β细胞分泌更多的胰岛素以降低血糖水平。按 化学结构分为磺酰脲类和非磺酰脲类。
第一代 甲苯磺丁脲 氯磺丙脲 格列本脲 格列吡嗪
磺酰脲类 胰岛素分泌 促进剂 非磺酰脲类
第二代
第三代
瑞格列奈 那格列奈
26
罗格列酮 Rosiglitazone
1999年，罗格列酮(GSK, 文迪雅)上市。 罗格列酮的降血糖作用是曲格列酮的100倍， 被认为是现在临床应用中药效最强的噻唑烷二 酮类药物。可与二甲双胍联合应用(GSK, 文达 敏)治疗II型糖尿病。不仅可降低血糖、改善胰 岛素抵抗，还能降低三酰甘油(TG)、提高高密 度脂蛋白(HDL)的水平。
第十二章 降血糖药物、骨质疏松 治疗药物及利尿药 Hypoglycemic Drugs, Osteoporosis Drugs and Diuretics
药物化学教研室
丛蔚
1
第一节 降血糖药物 Hypoglycemic Drugs
2
糖尿病
糖尿病(Diabetes Mellitus, DM)是一种糖、蛋白 质和脂肪代谢障碍性疾病，主要表现为高血糖 (>7.0 mmol/L)及尿糖(肾糖阈: 8.9 mmol/L)。 糖尿病早期无明显症状，症状期表现为多尿、 多饮、多食、疲乏及消瘦等。后期会导致多种 并发症，如失明、心脑血管疾病、肾衰竭等。 糖尿病已成为仅次于心脑血管疾病、恶性肿瘤 之后的第三大威胁人类健康的重大疾病。2015 年全球糖尿病患者约4.15亿，我国确诊人数超 过1.1亿。
29
双胍类
双胍类的降糖机制与磺酰脲类不同，不直接促 进胰岛素的分泌，而是抑制糖异生，促进外周 组织对葡萄糖的摄取和利用，改善机体的胰岛 素敏感性。 它能明显改善患者的糖耐量和高胰岛素血症， 降低血浆游离脂肪酸和血浆三酰甘油水平。 因此，双胍类降糖药成为肥胖伴胰岛素抵抗的 II型糖尿病患者的首选药。
27
罗格列酮 Rosiglitazone
自2007年以来，其潜在的心血管风险报告不断出 现，引起了业界的广泛关注。2007年，FDA要求 对其心血管风险加黑框警告；2010年，FDA要求 严格限制使用，要求对于未使用过罗格列酮及其 复方制剂的糖尿病患者，只能在无法使用其他降 糖药或使用其他降糖药无法达到血糖控制目标的 情况下，才可考虑使用罗格列酮及其复方制剂。 2013年11月25日，FDA发布安全公告，称经过审 查后认定，与标准的II型糖尿病药物二甲双胍和磺 酰脲类药物相比，含罗格列酮的药物不会增加心 脏病发作的风险，因此将取消对这类药物在处方 和配药方面的限制。
4
一、胰岛素及其类似物
胰岛素(Insulin)是胰脏β细胞分泌的一种肽类激素， 是治疗I型糖尿病的有效药物。 人胰岛素的化学结构由51个氨基酸残基组成。分 为两条肽链：A链含21个氨基酸残基；B链含30个 氨基酸残基。 1926年，Abel首次从动物胰脏中提取分离得到胰 岛素结晶。 1965年9月17日，中国科学家人工合 成了具有全部生物活力的结晶牛胰岛素，它是第 一个在实验室中用人工方法合成的蛋白质，稍后 美国和联邦德国的科学家也完成了类似的工作。 不同动物的胰岛素氨基酸种类稍有差异。动物性 胰岛素中与人类最接近的是猪胰岛素(相差1个氨 基酸残基)和牛胰岛素(相差3个氨基酸残基) 。
30
双胍类
本类药物主要有苯乙双胍(Phenformine)和二甲 双胍(Metformin)，前者因可引起乳酸增高，可 能发生乳酸性酸中毒，已较少使用，在临床广 泛使用的是毒性较低的二甲双胍。
苯乙双胍
二甲双胍(BMS,格华止)
31
二甲双胍
N, N-二甲基双胍盐酸盐 N, N-Dimethylimidodicarbonimidic diamide 强碱性：高于一般脂肪胺的强碱性，pKa 12.4。 几乎全部以原形由尿排出，肾功能损害者禁用。 二甲双胍可单独使用或与磺酰脲类联合用药，广 泛用于II型糖尿病的治疗。 降糖活性低于苯乙双胍，但副作用小，使用安全， 罕有乳酸中毒，也不引起低血糖，约20%的人有 轻度胃肠反应。
5
21
28
29
30
6
胰岛素
理化性质：白色或类白色的结晶粉末，几乎不 溶于水，易溶于酸碱溶液，在溶液中不稳定。 等电点为5.35-5.45。 药理作用：加速葡萄糖的酵解和氧化 ，促进糖 原的合成和贮存，抑制糖异生和糖原分解而降 低血糖。促进脂肪合成并抑制其分解。 临床用途：用于胰岛细胞受损的I型糖尿病患 者皮下注射，普通胰岛素短效。胰岛素制剂或 类似物根据其作用时间的长短，可分为短、中、 长效三类。
磺酰基芳环上取代基R，通常在对位。R为简 单的取代基时，如甲基、氨基、乙酰基、卤素 和三氯甲基等都具有活性。该取代基能影响药 物的作用持续时间。对位引入体积较大的取代 基如β-芳酰胺乙基时(格列本脲、格列吡嗪、格 列美脲)，活性更强。
19
磺酰脲类的作用机制
该类药物均能选择性地作用于胰腺β细胞，促 进胰岛素的分泌。 磺酰脲类化合物与胰腺β细胞上的受体结合后， 会阻断ATP敏感的钾通道；钾通道的阻断会使 电压敏感的钙通道开放，而出现钙离子内流； 钙离子的流入会导致β细胞分泌胰岛素。 药物与受体结合的亲和力与降血糖作用直接相 关。不同磺酰脲类化合物介导的胰岛素分泌模 式都是相似的，但与葡萄糖介导的胰岛素分泌 并不相同。
格列美脲
9
磺酰脲类
20世纪40年代，大量应用磺胺类药物磺胺异丙基 噻二唑治疗斑疹伤寒时出现了很多不明原因的死 亡病例。进一步研究发现是由于磺胺异丙基噻二 唑刺激胰腺释放胰岛素，引起患者低血糖所致。 1955年发现具有抗菌活性的氨苯磺丁脲具有更强 的降血糖作用，是第一个应用于临床的磺酰脲类 降血糖药，但由于副作用多，尤其对骨髓的毒性 大，后被停用。
非磺酰脲类
这类药物和磺酰脲类药物的化学结构虽不同， 但有相似的作用机制，亦可刺激胰岛素的分泌。 与磺酰脲类药物不同的是该类药物在胰腺β细
胞上另有其结合位点。
此类药物主要有瑞格列奈(Novo Nordisk, 诺和
龙)和那格列奈(Novartis, 唐力) 。
21
瑞格列奈
瑞格列奈是氨甲酰基苯甲酸的衍生物，分子结构 中含有一手性碳原子，其活性有立体选择性，(S)(+)-异构体是(R)-(-)-异构体活性的100倍，临床用 其(S)-(+)-异构体。 被称为“膳食葡萄糖调节剂”。临床上主要用于 饮食控制、降低体重及运动锻炼不能有效控制高 血糖的II型糖尿病。
格列美脲(Sanofi-Aventis, 亚莫利)
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磺酰脲类的构效关系
脲上的氮原子周围的空间应该合理，脲基上的 取代基(R1)应具有一定的体积和亲脂性。甲基 和乙基取代都没有活性，取代基的碳原子数在 3-6时(甲苯磺丁脲)，则具有显著的降血糖活性； 但当碳原子数超过12时，活性消失。
18
磺酰脲类的构效关系
15
代谢途径
以格列本脲为代表的第二代药物在苯环上磺酰基 的对位引入较大的结构侧链，脲基末端都带有脂Байду номын сангаас环或含N脂环。 主要的代谢途径为脂环的氧化， 主要是生成反式4’-羟基格列本脲，代谢产物仍有原药15%生物活 性。同时伴随一些顺式-3’-羟基格列本脲。
16
第三代磺酰脲类
上世纪80年代出现第三代磺酰脲类口服降糖药。 如格列美脲。特别适用于对其他磺酰脲类药物 失效的糖尿病患者，用量更小，更安全。
28
吡格列酮 Pioglitazone
1999年，吡格列酮(Takeda, 艾可拓)上市，其降血 糖作用与罗格列酮相比无明显差异或略低，降脂 方面较好。 2009年，FDA和CFDA要求增加造成“充血性心力 衰竭”的黑框警告。 2014年，因被指控隐瞒旗下糖尿病药物艾可拓相 关致癌风险，美国联邦法院陪审团对Takeda和Eli Lilly分别处以60亿美元和30亿美元罚款。
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胰岛素类似物
赖脯胰岛素(Lilly, 优泌乐)：是将人胰岛素B28位上 的脯氨酸与B29位上的赖氨酸对换，重组成一种新 的人胰岛素类似物。 门冬胰岛素(Novo Nordisk, 诺和锐)：将胰岛素B28 位的脯氨酸替换成天冬氨酸，其生物活性没有改 变，但自我聚合能力低于人胰岛素。 甘精胰岛素(Sanofi-Aventis, 来得时)：将人胰岛素 的A21位天冬酰氨换成甘氨酸和在B30位苏氨酸后 加两个精氨酸。 地特胰岛素(Novo Nordisk, 诺和平)：是将胰岛素 B29位赖氨酸的N上肉豆蔻酰化(十四碳酰化），该 脂肪酸侧链与血浆清蛋白结合从而产生长效作用。
磺胺异丙基噻二唑
氨苯磺丁脲
10
第一代磺酰脲类
氨苯磺丁脲的发现促进人们对磺酰脲类降糖作 用的研究。第一代磺酰脲类药物有甲苯磺丁脲、 氯磺丙脲和乙酸己脲等。
甲苯磺丁脲
氯磺丙脲
乙酸己脲
11
甲苯磺丁脲
磺酰胺基的NH显酸性：可溶于氢氧化钠溶液， 可用酸碱滴定法进行含量测定。
12
代谢途径
甲苯磺丁脲对位甲基在体内易氧化，生成对羟 甲基苯磺丁脲，虽然此代谢产物保留一定的活 性，但迅速被进一步氧化成酸失活。
13
第二代磺酰脲类
上世纪70年代研制出第二代磺酰脲类口服降糖 药。如格列本脲、格列齐特、格列吡嗪等。降 糖作用更强、毒副作用更小，口服吸收更快。
格列本脲
格列齐特 (施维雅, 达美康)
格列吡嗪(Pfizer, 瑞易宁)
14
格列本脲
化学名:N-[2-[4-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基] 苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺 5-chloro-N-[2-[4-[[[(cyclohexylamino) carbonyl] amino] sulfonyl]phenyl] ethyl]-2methoxybenzamide
25
曲格列酮 Troglitazone
环格列酮 曲格列酮 20世纪80年代初，Takeda公司首先发现噻唑烷二 酮类环格列酮对胰岛素抗性的动物具有降血糖活 性，但由于不能促进胰岛素分泌，因此在胰岛素 不足的动物模型上无效，未能上市。 后来Daiichi Sankyo公司研究员对其结构进一步修 饰得到曲格列酮，于1997年上市，是第一个用于 临床的噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂。不幸的是， 2000年因陆续出现肝损害报告而撤市。
23
三、胰岛素增敏剂
大多数II型糖尿病患者存在胰岛素抵抗，从而
使胰岛素不能发挥其正常生理功能。
因此，开发和使用能提高患者对胰岛素敏感性
的药物，改善胰岛素抵抗状态，对糖尿病的治
疗有着非常重要的意义。
该类药物主要有噻唑烷二酮类和双胍类。
24
噻唑烷二酮类
噻唑烷二酮类(Thiazolidinediones, TZD)药物是 胰岛素增敏剂的主要类型，是以噻唑烷二酮类 化学结构为基础的一系列衍生物。 该类药物不刺激胰岛素分泌，而是通过减少胰 岛素抵抗起作用。 它能增强人体组织对胰岛素的敏感性，增强胰 岛素的作用，从而增加肝脏对葡萄糖的摄取， 抑制肝糖的输出。 噻唑烷二酮类的作用靶点为细胞核的过氧化物 酶体-增殖体活化受体(PPAR)。
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糖尿病的类型
胰岛素依赖型糖尿病(Insulin Dependent Diabetes Mellitus, IDDM)，也称为I型糖尿病。是由于胰岛 β细胞受损，引起胰岛素分泌水平降低(胰岛素绝对 不足)，进而引起高血糖、β-酮酸中毒及代谢紊乱 等症状。主要用胰岛素及其类似物进行治疗。 非胰岛素依赖型糖尿病(Non-insulin Dependent Diabetes Mellitus, NIDDM)，也称为II型糖尿病。 是一种胰岛素耐受性疾病，主要原因是胰岛素抵 抗(胰岛素相对不足)。II型糖尿病与遗传、肥胖、 饮食等因素有关。主要用口服降糖药加以治疗， 以促进胰岛β细胞分泌更多胰岛素或改善靶细胞对 胰岛素的敏感性。
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那格列奈
那格列奈为氨基丙酸的衍生物，该药对β细胞的作 用更迅速，持续时间更短，对周围葡萄糖浓度更 为敏感，副作用小。 该药可以单独用于经饮食和运动不能有效控制高 血糖的II型糖尿病。也可用于使用二甲双胍不能有 效控制高血糖的II型糖尿病，可与二甲双胍联合应 用，但不能替代二甲双胍。那格列奈不适用于对 磺脲类降糖药疗效欠佳的II型糖尿病患者。
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二、胰岛素分泌促进剂
II型糖尿病患者常伴有继发性β细胞功能缺陷，从 而使胰岛素分泌不足。胰岛素分泌促进剂可促进 胰岛β细胞分泌更多的胰岛素以降低血糖水平。按 化学结构分为磺酰脲类和非磺酰脲类。
第一代 甲苯磺丁脲 氯磺丙脲 格列本脲 格列吡嗪
磺酰脲类 胰岛素分泌 促进剂 非磺酰脲类
第二代
第三代
瑞格列奈 那格列奈
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罗格列酮 Rosiglitazone
1999年，罗格列酮(GSK, 文迪雅)上市。 罗格列酮的降血糖作用是曲格列酮的100倍， 被认为是现在临床应用中药效最强的噻唑烷二 酮类药物。可与二甲双胍联合应用(GSK, 文达 敏)治疗II型糖尿病。不仅可降低血糖、改善胰 岛素抵抗，还能降低三酰甘油(TG)、提高高密 度脂蛋白(HDL)的水平。
第十二章 降血糖药物、骨质疏松 治疗药物及利尿药 Hypoglycemic Drugs, Osteoporosis Drugs and Diuretics
药物化学教研室
丛蔚
1
第一节 降血糖药物 Hypoglycemic Drugs
2
糖尿病
糖尿病(Diabetes Mellitus, DM)是一种糖、蛋白 质和脂肪代谢障碍性疾病，主要表现为高血糖 (>7.0 mmol/L)及尿糖(肾糖阈: 8.9 mmol/L)。 糖尿病早期无明显症状，症状期表现为多尿、 多饮、多食、疲乏及消瘦等。后期会导致多种 并发症，如失明、心脑血管疾病、肾衰竭等。 糖尿病已成为仅次于心脑血管疾病、恶性肿瘤 之后的第三大威胁人类健康的重大疾病。2015 年全球糖尿病患者约4.15亿，我国确诊人数超 过1.1亿。
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双胍类
双胍类的降糖机制与磺酰脲类不同，不直接促 进胰岛素的分泌，而是抑制糖异生，促进外周 组织对葡萄糖的摄取和利用，改善机体的胰岛 素敏感性。 它能明显改善患者的糖耐量和高胰岛素血症， 降低血浆游离脂肪酸和血浆三酰甘油水平。 因此，双胍类降糖药成为肥胖伴胰岛素抵抗的 II型糖尿病患者的首选药。
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罗格列酮 Rosiglitazone
自2007年以来，其潜在的心血管风险报告不断出 现，引起了业界的广泛关注。2007年，FDA要求 对其心血管风险加黑框警告；2010年，FDA要求 严格限制使用，要求对于未使用过罗格列酮及其 复方制剂的糖尿病患者，只能在无法使用其他降 糖药或使用其他降糖药无法达到血糖控制目标的 情况下，才可考虑使用罗格列酮及其复方制剂。 2013年11月25日，FDA发布安全公告，称经过审 查后认定，与标准的II型糖尿病药物二甲双胍和磺 酰脲类药物相比，含罗格列酮的药物不会增加心 脏病发作的风险，因此将取消对这类药物在处方 和配药方面的限制。
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一、胰岛素及其类似物
胰岛素(Insulin)是胰脏β细胞分泌的一种肽类激素， 是治疗I型糖尿病的有效药物。 人胰岛素的化学结构由51个氨基酸残基组成。分 为两条肽链：A链含21个氨基酸残基；B链含30个 氨基酸残基。 1926年，Abel首次从动物胰脏中提取分离得到胰 岛素结晶。 1965年9月17日，中国科学家人工合 成了具有全部生物活力的结晶牛胰岛素，它是第 一个在实验室中用人工方法合成的蛋白质，稍后 美国和联邦德国的科学家也完成了类似的工作。 不同动物的胰岛素氨基酸种类稍有差异。动物性 胰岛素中与人类最接近的是猪胰岛素(相差1个氨 基酸残基)和牛胰岛素(相差3个氨基酸残基) 。
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双胍类
本类药物主要有苯乙双胍(Phenformine)和二甲 双胍(Metformin)，前者因可引起乳酸增高，可 能发生乳酸性酸中毒，已较少使用，在临床广 泛使用的是毒性较低的二甲双胍。
苯乙双胍
二甲双胍(BMS,格华止)
31
二甲双胍
N, N-二甲基双胍盐酸盐 N, N-Dimethylimidodicarbonimidic diamide 强碱性：高于一般脂肪胺的强碱性，pKa 12.4。 几乎全部以原形由尿排出，肾功能损害者禁用。 二甲双胍可单独使用或与磺酰脲类联合用药，广 泛用于II型糖尿病的治疗。 降糖活性低于苯乙双胍，但副作用小，使用安全， 罕有乳酸中毒，也不引起低血糖，约20%的人有 轻度胃肠反应。
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胰岛素
理化性质：白色或类白色的结晶粉末，几乎不 溶于水，易溶于酸碱溶液，在溶液中不稳定。 等电点为5.35-5.45。 药理作用：加速葡萄糖的酵解和氧化 ，促进糖 原的合成和贮存，抑制糖异生和糖原分解而降 低血糖。促进脂肪合成并抑制其分解。 临床用途：用于胰岛细胞受损的I型糖尿病患 者皮下注射，普通胰岛素短效。胰岛素制剂或 类似物根据其作用时间的长短，可分为短、中、 长效三类。
磺酰基芳环上取代基R，通常在对位。R为简 单的取代基时，如甲基、氨基、乙酰基、卤素 和三氯甲基等都具有活性。该取代基能影响药 物的作用持续时间。对位引入体积较大的取代 基如β-芳酰胺乙基时(格列本脲、格列吡嗪、格 列美脲)，活性更强。
19
磺酰脲类的作用机制
该类药物均能选择性地作用于胰腺β细胞，促 进胰岛素的分泌。 磺酰脲类化合物与胰腺β细胞上的受体结合后， 会阻断ATP敏感的钾通道；钾通道的阻断会使 电压敏感的钙通道开放，而出现钙离子内流； 钙离子的流入会导致β细胞分泌胰岛素。 药物与受体结合的亲和力与降血糖作用直接相 关。不同磺酰脲类化合物介导的胰岛素分泌模 式都是相似的，但与葡萄糖介导的胰岛素分泌 并不相同。
格列美脲
9
磺酰脲类
20世纪40年代，大量应用磺胺类药物磺胺异丙基 噻二唑治疗斑疹伤寒时出现了很多不明原因的死 亡病例。进一步研究发现是由于磺胺异丙基噻二 唑刺激胰腺释放胰岛素，引起患者低血糖所致。 1955年发现具有抗菌活性的氨苯磺丁脲具有更强 的降血糖作用，是第一个应用于临床的磺酰脲类 降血糖药，但由于副作用多，尤其对骨髓的毒性 大，后被停用。