药物基因组学的研究进展概述_汪园明

2010年12月第7卷第35期

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CHINA MEDICAL HERALD 中国医药导报与药物药效和毒性的基因差异相比，人们对它们存在的个体差异的潜在原因的发现在不断认识和深化“个体对药物反映的分子水平存在差异”这一概念的过程中越来越多。以此为基础，药物基因组学逐步兴起并迅速发展。本文对药物基因组学研究进展综述如下：1药物基因组学的研究内容1.1药物代谢

在药物代谢酶谱系方面，人类超过30个，同时，几乎所有的谱系都产生了遗传变异，并且相当一部分遗传变异可以转译为被编码蛋白的功能改变。对于最易发生显著性个体差异的CYP450酶系来说，目前，已经有53个CYP 基因和24个假基因被发现，还发现了若干遗传多态性酶，例如CYP3A4、CYP2D6、CYP2C19、CYP1A2、CYP2E 。此外，还发现了基因差异会影响药物疗效和不良反应的药物代谢酶，如：TPMT ，即硫嘌呤甲基转移酶；NAT ，即N-乙酰基转移酶；GST ，即谷胱甘肽S-转移酶等参与代谢的催化药物结合的酶。其中，CYP2C19中有缺陷的等位基因已经确定了6种，一旦CYP2C19的多态性基因存在于个体基因中，那么血药浓度会随着代谢奥美拉唑而升高。如果CYP2C19第5外显子上的单个基因突变（A →G ）往往导致对于甲妥因、环己巴比妥等的敏感度提高，也就是说其功能丧失。对于TPMT 基因，它具有的等位基因的变异体超过4种，使得药物代谢呈现出多样性。高TPMT 活力的人占89.00%，中等活力的人占11.00%，极低活力或者缺失的人占0.33%（数据来自《中国医药报》）。TPMP 是治疗白血病的6-巯基嘌呤的主要代谢酶，因而，为了保证血药浓度与治疗要求相符合，并避免药物中毒情况的产生，药物剂量的调整便是以治疗时的TPMP 的活性为依据的。

1.2药物转运蛋白

在对多种药物的吸收、分布、排泄的调节方面，转运蛋白的作用至关重要。目前，最广泛研究的涉及药物特性和疗效的转运蛋白便是膜转运蛋白中三磷酸腺苷（ATP ）结合序列盒谱系的成员，其中的P-糖蛋白的编码便是由人类ABCB1基因进行的。通过依赖能量，P-糖蛋白泵出细胞内的胆红素、几种抗癌药物、强心苷、免疫抑制剂、糖皮质激素、1型人类免疫缺陷病毒（HIV-1）蛋白酶抑制剂和多种其他药物等底物，这是P-糖蛋白的主要功能。

P-糖蛋白在许多正常组织中表达，提示它对生物异源物质和代谢产物排入尿液、胆汁及肠腔起作用。在血-脑屏障中，脉络丛中的P-糖蛋白限制多种药物在脑中蓄积，这些药物包括地高辛、伊维菌素、长春碱、地塞米松、环孢素、多潘立酮及洛哌丁胺。外显子26（3435C →T ）上的一个同义单核苷酸多态性（即一个不改变被编码氨基酸的单核苷酸多态性）与十二指肠内P-糖蛋白的易变表达相关；在T 等位基因纯合子患者中，十二指肠中P-糖蛋白的表达低于CC 基因型患者的一半。3435C 纯合子者的CD56+自然杀伤细胞显示，P-糖蛋白的作用底物罗丹明出现先体外后体内潴留的显著降低（即P-糖蛋白功能较强）。另一个P-糖蛋白的作用底物地高辛在3435TT 基因型者中有较高的生物利用度。正如许多药物遗传学特性所经常见到的那样，3435C →T 单核苷酸多态性的发生率存在相当大的人种变异。2药物基因组学应用

2.1药物基因组学与新药研发

在药物基因组学中，对功能基因的分类是以药物效应的不同为依据的，以先进的生物信息学为手段，以人类基因组计划的研究结果、DNA 阵列技术、高通量筛选技术为支撑，从而使新药的开发速度大为提高。通过研究药物基因组学，更多更有效的药物靶标为新药的研制提供了更多的新化学实体在新药临床研究中参与到其中。在选择临床受试对象时以基因特性为依据，使一些原认为无效的药物重新成为临床实验的对象，而那些由于毒性反应较大而被淘汰或减少的药物也会根据不同的基因而重新使用。

此外，对相应基因型作用最好的药物便可以很快地筛选出来，从而不再使受试者服用低效、无效、甚至有毒的药物，使临床试验的风险得到了极大的降低，因为在受试药品和特定基因之间的关系已经建立了。研发药物的个性化是未来制药业发展的一个方向，也就是说，在进行药物的设计时以基因特性为依据进行划分，甚至是针对每一个人，然而作用的靶位和作用的个体才是真正的药物作用的专一性。2.2药物基因组学与临床合理用药

目前，药代学原理和患者生理指标参数是判断合理用药的依据，在制订个体化的治疗方案时，以公式计算为依据对药物剂量和给药间隔进行调整，对于血药浓度与药效一致，这种方法是极为实用的，然而，如果患者不一致，那么便不再适用。产生这种情况是由药物相关基因的多态性和患者个体基因的差异导致的，因而在考虑问题时要从药物基因组学为出发点。在基于药物基因组学的药物靶向治疗中，为患者开的处方是以患者的基因特异性为依据的，即根据患者的个体特点进行给药，不仅使药物的有效性最大程度地增加，还使药物不良反应最大程度地减少了，既使医疗费用得到了节约，还使临床合理用药的最终目标得以实现。

高通量、高灵敏度、高特异性的基因检测技术是实现在临床上应用药物基因组学的基础和重要前提。目前，SNP 是分析药物反应性相关基因关联的主要工具。美国食品和药品

药物基因组学的研究进展概述

汪园明

（杭州九源基因工程有限公司，浙江杭州

310018）

[关键词]药物基因组学；研究；内容；应用[中图分类号]R915[文献标识码]B

[文章编号]1673-7210（2010）12（b ）-129-02

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中国医药导报CHINA MEDICAL HERALD 2010年12月第7卷第35期

骨的非骨化性纤维瘤（non-ossifying fibroma，NOF）是一种较少见的原发性良性骨肿瘤，自1942年Jaffe和Lichtenstein 首次报道后已被公认为是一种来自成熟的骨髓结缔组织的非骨化或成骨性的独立的良性肿瘤[1]，青少年好发，多位于四肢长骨距骺板3～4cm的干骺部，尤以胫骨、股骨和腓骨为多见。发病缓慢，临床症状轻微或偶尔发现，少数病例局部可有酸痛、肿胀。本文通过对18例经我院手术病理证实的非骨化性纤维瘤的X线与CT特征分析，旨在进一步加深对此病的认识，提高其诊断的准确性。

1资料与方法

1.1一般资料

收集1998年4月～2008年5月有完整资料的NOF18例，均经手术或病理活检证实，其中，男12例，女6例；年龄7~ 64岁，平均21.4岁，其中10~20岁12例。临床主要症状为局部酸痛，但邻近关节功能正常；6例为外伤后摄X线片而偶然发现；2例局部触及肿块，无发热。

1.2方法

18例均摄X线平片，使用GE公司生产的CR及PHILIPS 公司生产的DR（OPTIMUS65），其中6例增做CT轴位扫描，使用GE Lightspeed16螺旋CT，层厚5mm，层间距5mm，螺距1/1.375，120kV，250mA，重建间隔1.25mm，应用ADW4.2软件，在获取二维图像的基础上，将获得的图像数据以容积数据形式进行三维重建处理。

2结果

本组非骨化性纤维瘤的发病部位为：胫骨10例，股骨6例，腓骨1例，肋骨1例，均为单发。其中皮质型15例，占83%（15/18），均发生于长骨干骺端或骨干，表现为皮质内或紧贴皮质下偏心性破坏区，呈单囊状4例，占26.7%（4/15），多房分隔状11例，占73.3%（11/15），后者可见纤细而不规则的骨性间隔或骨嵴，长轴均与长骨平行，骨皮质完整13例，占86.7%（13/15），无骨膜反应，周围均有厚薄不均的硬化带，以髓腔侧明显；骨髓型3例，占17%（3/18），表现为多囊状透亮区，骨内对称性膨胀性生长，侵犯骨横径的大部或全部，局部骨皮质变薄，有硬化边。

3讨论

3.1NOF的病因学

NOF病因尚未明确。1942年，Jaffe和Lichtenstein提出了NOF的概念，并在1958年正式命名。Jaffe认为NOF是一种来源于髓腔中成熟的骨结缔组织源性的真性良性肿瘤，但其后的Hatcher则认为它不是肿瘤，而是软骨内化骨障碍所致的局限性纤维性骨皮质缺损（fibrous cortical defect，FCD）。目前，大多数学者认为，NOF与FCD有相同的组织病理学表现及发病部位，可能是同一种疾病在不同时期的表现，并把病灶较小、局限于皮质内且无明显症状的病变称为FCD，而把病灶大、病变膨胀并有骨髓腔侵犯、且引起临床症状的病变称为NOF[2-3]。笔者亦赞同此种观点。一般来说FCD发病年龄较小，6~15岁多见；NOF年龄稍大，好发于10~20岁青少年。本组18例NOF，其中10~20岁12例（66.7%），与文献报道相符。

3.2NOF的发病部位

本病好发于青少年四肢长骨的干骺端，距骺板3～4cm 处，以膝关节周围（胫骨和股骨）多见，少见于腓骨、肱骨、尺

非骨化性纤维瘤的X线与CT诊断

宋爱平，成钢，王斌

（江苏省海门市人民医院放射科，江苏海门226100）

[摘要]目的：探讨非骨化性纤维瘤的X线及CT表现，提高对本病的诊断与鉴别诊断水平。方法：对18例经手术病理证实的非骨化性纤维瘤的X线平片和CT特征进行回顾性分析。结果：肿瘤部位为胫骨10例，股骨6例，腓骨1例，肋骨1例。根据X线平片及CT所见分为两型：皮质型（15例）和骨髓型（3例）。结论：非骨化性纤维瘤的X线平片和CT表现具有特征性，对诊断和鉴别诊断有重要作用。

[关键词]非骨化性纤维瘤；X线平片；体层摄影术；X线计算机

[中图分类号]R445.4；R445.3[文献标识码]B[文章编号]1673-7210（2010）12（b）-130-02

管理局早在2004年12月就批准了第一个以遗传学检验法为主的实验室。检测CYP2D6的基因变异是“Amplichip细胞色素P450基因分型试验”的检验方法的主要目的。目前，该基因的某些变异与患者对某些药物的反应速度具有关联性已经被证实了，通常，对于代谢快的患者，应该对其使用大药量，对于代谢慢的患者应该使用小药量。在检测中，患者的β受体阻滞剂、一些抗抑郁药、抗精神病药和化疗药物等与CYP2D6相关的代谢能力被掌握，以便对临床药量更好地掌握。目前，抗肿瘤药物是主要的运用于临床的以药物基因组学的靶向性为基础的药物，其他药物还非常少。

[参考文献]

[1]Evans WE,Johnson JA.Pharmacogenomics:the inherited basis for in-

terindividual differences in drug response[J].Annu Rev Genomics Hum Genet,2001,2:9-39.

[2]史道华,陈鹭.药物基因组学与制药用药个体化[J].海峡药学,2002,14

(6):1-3.

[3]张惠娟.药物基因组学及其在合理用药中的应用[J].中国现代应用药

学杂志,2003,20(1):20-21.

[4]吴请发,纪佳,董伟.药物基因组学研究进展[J].生物技术,2002,12(2):

39-41.

（收稿日期：2010-08-18）

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