磷酸腺苷依赖的蛋白激酶在自噬通路中作用的研究进展
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
磷酸腺苷依赖的蛋白激 酶 （ 在细胞自噬（ 中的 摘要 ：近年来 ， ＡＭＰＫ、 ５ ′ ＡＭＰ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ） ａｕｔｏｐｈａｇｙ） 研究已成为热点之一 。 自噬是一个多步骤复杂的过程并对能量敏感 ， ＡＭＰＫ 作为能量感受器对营养敏感且在自 噬 的过程中发挥关键酶的 作 用 。 本 文 主 要 介 绍 了 细 胞 自 噬 以 及 ＡＭＰＫ 通 过 ｍＴＯＲ （ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｔａｒｇｅｔ ｏｆ ｒａｐａｍｙ 、 ｃｉｎ） ＰＩ３Ｋ ３ 条通路影响自噬通路的过程 。 ｐ５３ 、
。
抑制 密 切 相 关 。 ＡＭＰＫ 处 于 上 游 （ ＬＫＢ１ ｌｉｖｅｒ ｐ ５３ 、 与下游（ ｋｉｎａｓｅ Ｂ１ ） ＴＳＣ２ ｔｕｂｅｒｏｕｓ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｃｏｍ ｐ ｌｅｘ ２ ）肿 瘤 抑 制 因 子 的 十 字 路 口 。 ＬＫＢ１ 为 广泛存在于体内各细胞 ＡＭＰＫ 的主 要 上 游 激 酶 ， 为 肿 瘤 抑 制 因 子 。 ＬＫＢ１ 通 常 与 ＳＴＲＡＤ 中， （ 、 折 叠 蛋 白 ＭＯ２５ ＳＴｅ２０ Ｒｅｌａｔｅｄ Ａｄａｐ ｔｏｒ ） （ 形 成 异 三 聚 体 ＬＫＢ１ ＭＯｕｓｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ２５ ） ＳＴＲＡＤ ＭＯ２５ 后 被 激 活 。 异 三 聚 体 ＬＫＢ１ ＳＴＲＡＤ ＭＯ２５ 可以 保 持 ＡＤＰ 或 ＡＭＰ Ｔｈｒ １ ７２ 持 续 的 磷 酸 化 水
８］ 蛋白质的合成 ［ 。
２． １ ＡＭＰＫ 的结构 ／ｔｈｒ 蛋 白 激 酶 ， 为异源三聚 ＡＭＰＫ 是 一 种 ｓｅｒ 体蛋白 ， 由 １ 个催化亚基 α和 ２ 个调节亚基β 、 γ３ 个亚单位组成 。 ３ 种 亚 基 都 存 在 不 同 的 亚 型 ： １ 和 α
ＬＩ Ｗｅｎ ｌｉｎ， ＳＨＩ Ｘｉａｏ ｙｕ ＱＩ Ｇｕａｎ ｙｕｎ， （ Ｂａｓｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅ ｇ ｅ ｏ ｆ Ｎａｎｃｈａｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔ ｙ ， Ｎａｎｃｈａｎｇ ３３０００６ ， Ｃｈｉｎａ ） ＡＢＳＴＲＡＣＴ：Ｉｎ ｒｅｃｅｎｔ ｙｅａｒｓ ， ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ＡＭＰＫ ｉｎ ａｕｔｏｐｈａｇｙ ｈａｓ ｂｅｃｏｍｅ ａ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｈｏｔｐｏｔ． Ａｕｔｏ ， ｓｔａｇｅ ｐ ｒｏｃｅｓｓ ｗｈｉｃｈ ｉｓ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｔｏ ｅｎｅｒｇｙ． Ａｓ ａｎ ｅｎｅｒｇｙ ｓｅｎｓｏｒ， ｐｈａｇｙ ｉｓ ａ ｃｏｍｐ ｌｅｘ ａｎｄ ｍｕｌｔｉ ＡＭＰＫ ｉｓ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｔｏ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｐ ｌａｙｓ ａ ｋｅｙ ｒｏｌｅ ｉｎ ａｕｔｏｐｈａｇｙ． Ｉｎ ｔｈｉｓ ｐａｐ ｅｒ， ｗｅ ｍａｉｎｌｙ ｆｏｃｕｓ ， ｏｎ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ＡＭＰＫ ｏｎ ａｕｔｏｐｈａｇｙ ｔｈｒｏｕｇｈ ｍＴＯＲ ｐ ５３ ａｎｄ ＰＩ３Ｋ ｐａｔｈｗａｙｓ． ＫＥＹ ＷＯＲＤＳ：ａｕｔｏｐｈａｇｙ；ＡＭＰＫ；ｔｕｍｏｒ；ｍＴＯＲ；ｐ ５３ ；ＰＩ３Ｋ 比利时科学家 Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ ｄｅ Ｄｕｖｅ 在 ２０ 世纪 ５０ 年代 通 过 电 镜 观 察 到 自 噬 体 （ 结 ａｕｔｏｐｈａｇｏｓｏｍｅ ） 构， 并且在 １ ９６３ 年溶酶体国际会议 （ ＣＩＢＡ Ｆｏｕｎｄａ 上首先提出了“ 自 ｔｉｏｎ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｌｙｓｏｓｏｍｅｓ ） 噬” 这种说法 。 但当时并没有引起人们的关注 ， 直到 最近 １ ５ 年 细 胞 自 噬 的 研 究 才 取 得 突 破 性 的 进 展 。 细胞自噬与生物体的生长发育 、 神经退行性疾病 、 免 疫、 肿瘤 、 糖尿病 、 心肌病等方面都有关系 ， 并在其中 起着十分重要的作用 。
［ １ ６］
１． ３ 自噬与肿瘤 自噬在肿瘤的发生中发挥着双刃剑的作用 。 １ ） 自噬抑制肿瘤的发 生 ： 自噬可清除受损细胞器以避 自噬可抑制 免有害的氧自由基 蓄 积 及 突 变 的 发 生 ；
４ ５］ 细胞生长 ， 诱发凋亡性细胞死亡 ［ 。２） 自噬促进肿
快速生长的肿 瘤生长 ： ① 肿瘤细胞中自噬活性升高 ： 肿瘤内部供血不足 ， 癌细胞利用自 瘤细胞缺乏营养 ， 噬机制对抗营养缺 乏 和 缺 氧 环 境 ， 通过降解胞内蛋 白质及细胞器为肿 瘤 细 胞 的 生 长 提 供 营 养 及 能 量 ，
７８
南昌大学学报 （ 医学版 ）２０１４ 年第 ５４ 卷第 ２ 期 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎａｎｃｈａｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）２０１４ ， Ｖｏｌ． ５４ Ｎｏ． ２
磷酸腺苷依赖的蛋白激酶 在自噬通路中作用的研究进展
齐观云 （ 综述 ） ， 李文林 ， 石小玉 （ 审校 ） （ 南昌大学基础医学院 ， 南昌 ３３０００６ ）
２ 磷酸腺苷依赖的蛋白激酶 （ ＡＭＰＫ）
营养状况 、 氨 基 酸、 生 细胞自噬可以被 ＡＭＰＫ、 长因子 （ 如 胰 岛 素） 等 调 控 。 ＡＭＰＫ 是 细 胞 感 受 能 量状态变化 调 节 的 一 个 重 要 的 蛋 白 激 酶 。 ＡＭＰＫ 最初认为是一种下 调 脂 质 合 成 代 谢 的 关 键 激 酶 ， 现 在认为 ＡＭＰＫ 在多细 胞 动 物 中 可 以 激 活 多 种 分 解 代谢过程 ， 如糖类的代谢 ， 同时可以抑制脂类 、 糖类 、
关键词 ：细胞自噬 ；磷酸腺苷依赖的蛋白激酶 ；肿瘤 ；ｍＴＯＲ；ｐ５３ ；ＰＩ３Ｋ 中图分类号 ：Ｒ３２９ 文献标志码 ：Ａ 文章编号 ：２０９５－４７２７ （ ２０１４ ） ０２－００７８－０５
Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｒｏｌｅ ｏｆ ＡＭＰＫ Ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ Ａｕｔｏｐｈａｇｙ
１ １］ 位点 ４ 则一直结合 ＡＭＰ ［ 。 ＡＭＰ 和 ＡＴＰ， 研究发 现 α １ 一 般 定 位 于 胞 质， ２ 定位于胞 α ［ １ ２］ １ ３］ 核［ （ 。β 亚 基 １ 在特 殊 情 况 下 也 定 位 于 胞 核 ） α
１． ２ 自噬与细胞死亡 自噬是通过过度的自我消化和降解重要细胞的 成分而促进细胞死亡 。 自噬性细胞死亡是指当自噬 水平持续上调时引起的细胞死亡 。 自噬对于细胞的 作用有一个度的标准 ， 在适当的范围内 ， 对于细胞或 者个体有利 ； 超出范 围 则 会 影 响 细 胞 的 生 存 甚 至 导 致细胞死亡 。 为此 ， 如 何 调 节 自 噬 则 至 关 重 要。 自 噬可以从几个方面来调 节 ： 沉默自噬基因（ １） Ａｔｇ５ 、 。２） 抑制自噬的信号通 Ａｔｇ７ 、 Ａｔｇ８ 、 Ａｔｇ６／ ＢＥＣＮ１ ） 路（ ／ ／ 。３） 抑制自噬体的 ＰＩ３Ｋ Ａｋｔ ｍＴＯＲ ｐａｔｈｗａｙ） 形成以及 自 噬 体 功 能 。 这 些 只 是 对 正 常 细 胞 的 调 节， 随着对 肿 瘤 细 胞 的 研 究 ， 新的位点可能会被发 现， 从而 研 究 更 多 的 促 进 或 者 抑 制 细 胞 生 长 的 通
作者简介 ：齐观云 （ ， 男， 硕士研究生 ， 主要从事细胞自噬的研究 。 １ ９８８ —） 通信作者 ：李文林 ， 教授 ，Ｅ ｍａｉｌ： ｌｉｗｅｎｌｉｎ９９９ ＠ ｓｉｎａ． ｃｏｍ。
齐观云等 ： 磷酸ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ苷依赖的蛋白激酶在自噬通路中作用的研究进展
７９ 结构域和 １ 个 Ｃ 端 结 构 域 ， 两 者 大 小 相 等， Ｎ 端是 ［ ９］ 催化核心部 位 ， 、 Ｃ 端负责与β γ 亚 基 结 合 。β 亚 基 Ｎ 端包含糖类结合结 构 域 ， 、 Ｃ 端负责与α γ亚基 ［ １ ０］ 结合 。γ 亚基通过 ４ 个核苷酸位点 结 合 ＡＭＰ 与 但在哺 乳 动 物 ＡＭＰＫ 的 晶 体 结 构 中 只 占 用 ＡＴＰ， 了 ３ 个结合位点 （ 位点 １、 ， 位点 １、 ３、 ４） ３ 交替结合
１］ 径［ 。 然而溶酶体降解能力要远远大于泛素蛋白酶
细胞自 噬 可 以 降 解 细 胞 内 蛋 白 甚 至 完 体降解能力 ， 整的细胞器 。 １． １ 自噬与细胞生存 在营养充足条件下 ， 自噬处于较低水平 ， 仅在胞 质中去除受损和多余的细胞器以维持细胞内环境稳 定， 称为基本自噬 （ ； 细 胞营 养缺 失 ｂａｓａｌ ａｕｔｏｐｈａｇｙ） 时， 细胞立即启动自 噬 以 维 持 胞 质 中 氨 基 酸 池 的 平 衡， 可通过合成新的蛋白质 、 合成能量和促进糖异生 来避免细 胞 “ 饿 死” ， 这种称为诱导型自噬（ ｉｎｄｕｃｅｄ 。 小鼠出生后 自 噬 很 快 就 会 上 调 ， 自噬 ａｕｔｏｐｈａｇｙ） 缺陷型小鼠外观虽看似正常 ， 但大约 １２ ｈ 后 就会死 亡， 这是因为在失去 胎 盘 提 供 的 营 养 时 它 们 不 能 熬
２］ 过初生的饥饿期 ［ 。
细胞死亡以及肿瘤 １ 自噬与细胞生存 、
细胞自噬泛指溶酶体介导的细胞内物质通过自 身溶酶体系统降解重利用的过程 。 物质代谢的平衡 是生命活动正常运行的基础 。 真核生物的物质代谢 主要有两条途径 ： 泛素蛋白酶体途径和细胞自噬途
收稿日期 ：２０１ ３ １０ ２１ 基金项目 ：国家自然科学基金 （ ９ １２２９ １ １８ ）
［ ７］
在氧充足的情况下 ， 也主要以糖酵解的方 相对较弱 ， 式获得能量 ， 这也被称为 Ｗａｒｂｕｒｇ 效 应 。 这 些 效 应 都是 受 致 癌 基 因 （ 如 ｍｙｃ 、 ＮＦ Ｂ、 ＡＫＴ 以 及 ＲＴＫ κ
１ ７］ １ ８］ 等） 所控制 ［ 。 近年来研究 ［ 表明 ， ＡＭＰＫ 与 肿 瘤
６］ 有利于肿瘤细胞在低血管化的环境中生长 ［ 。 自噬
保护癌细胞以对抗 还可能通过去除受 损 的 细 胞 器 ， 抗癌治疗 （ 放疗 、 化 疗） ， 使 细 胞 逃 避 凋 亡 继 续 存 活。 某些肿瘤在形成过程 ② 肿瘤细胞中自噬 活 性 降 低 ： 中癌前阶段自噬能 力 先 提 高 ， 然后在肿瘤的后期发 展阶段自噬能力逐 渐 衰 退 ， 导致肿瘤细胞对外界信 号和药物的敏感性降低利于肿瘤的生长
３］ 路［ 。
定位于胞膜上且 β 的 豆 蔻 酰 化 对 于 ＡＭＰＫ 激 活 非 ９］ 常重要 ［ 。 当 细 胞 内 ＡＴＰ 水 平 较 低 时 ， ＡＭＰ 或 构 象 改 变， 使 ＡＭＰＫ 磷 酸 ＡＤＰ 直接 结 合 γ 亚 基 ， ［ １ ４］ 化 。 ＡＭＰＫ 不 但 在 α 、 、 γ三亚基结合时才具有 β 在 α 亚基单独存在时也有激酶活性 ， 但不管是 活性 ， 都需要 α 亚 基 单 独 存 在 还 是 三 亚 基 形 成 ＡＭＰＫ， ［ １ ７２ １ ５］ Ｔｈｒ 磷酸化才有活性 。 ２． ２ ＡＭＰＫ 与肿瘤 当 受 到 激 活 之 后， 一方 ＡＭＰＫ 是能量 感 受 器 ， 一方面开启产 面关闭消 耗 ＡＴＰ 的 合 成 代 谢 途 径 ， 生 ＡＴＰ 的 分 解 代 谢 途 径 ， 维 持 体 内 能 量 平 衡。 ＡＭＰＫ 激活剂二 甲 双 胍 和 噻 唑 烷 二 酮 类 已 作 为 二 型糖 尿 病 的 治 疗 药 物 应 用 于 临 床 多 年 。 Ｗａｒ 肿 瘤 细 胞 能 量 代 谢 异 常， 肿瘤细 ｂｕｒｇ 研究发现 ， 胞摄糖的能力也比 正 常 细 胞 要 强 ， 但是利用能力却
１ ９］ 平［ ， 从 而 磷 酸 化 ＡＭＰＫ， 保 持 ＡＭＰＫ 的 活 性 。 转基因 小 鼠 敲 出 ＡＭＰＫ 淋巴瘤加速 １ 亚 基 之 后， α ［ ］ 生长 ， 这 证 明 ＡＭＰＫ Ｂ 细胞中 ｍｙｃ 也 过 度 表 达 ２０ ， 可能具有 抑 制 肿 瘤 的 功 能 。 同 时 也 有 证 据 显 示 ， ［ ］ ＡＭＰＫ 也可以调节部分 ＬＫＢ１ 的活性 ２ １ 。 然而 ， 以上抑制 肿 瘤 的 情 况 是 建 立 在 肿 瘤 细 胞
。
抑制 密 切 相 关 。 ＡＭＰＫ 处 于 上 游 （ ＬＫＢ１ ｌｉｖｅｒ ｐ ５３ 、 与下游（ ｋｉｎａｓｅ Ｂ１ ） ＴＳＣ２ ｔｕｂｅｒｏｕｓ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｃｏｍ ｐ ｌｅｘ ２ ）肿 瘤 抑 制 因 子 的 十 字 路 口 。 ＬＫＢ１ 为 广泛存在于体内各细胞 ＡＭＰＫ 的主 要 上 游 激 酶 ， 为 肿 瘤 抑 制 因 子 。 ＬＫＢ１ 通 常 与 ＳＴＲＡＤ 中， （ 、 折 叠 蛋 白 ＭＯ２５ ＳＴｅ２０ Ｒｅｌａｔｅｄ Ａｄａｐ ｔｏｒ ） （ 形 成 异 三 聚 体 ＬＫＢ１ ＭＯｕｓｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ２５ ） ＳＴＲＡＤ ＭＯ２５ 后 被 激 活 。 异 三 聚 体 ＬＫＢ１ ＳＴＲＡＤ ＭＯ２５ 可以 保 持 ＡＤＰ 或 ＡＭＰ Ｔｈｒ １ ７２ 持 续 的 磷 酸 化 水
８］ 蛋白质的合成 ［ 。
２． １ ＡＭＰＫ 的结构 ／ｔｈｒ 蛋 白 激 酶 ， 为异源三聚 ＡＭＰＫ 是 一 种 ｓｅｒ 体蛋白 ， 由 １ 个催化亚基 α和 ２ 个调节亚基β 、 γ３ 个亚单位组成 。 ３ 种 亚 基 都 存 在 不 同 的 亚 型 ： １ 和 α
ＬＩ Ｗｅｎ ｌｉｎ， ＳＨＩ Ｘｉａｏ ｙｕ ＱＩ Ｇｕａｎ ｙｕｎ， （ Ｂａｓｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅ ｇ ｅ ｏ ｆ Ｎａｎｃｈａｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔ ｙ ， Ｎａｎｃｈａｎｇ ３３０００６ ， Ｃｈｉｎａ ） ＡＢＳＴＲＡＣＴ：Ｉｎ ｒｅｃｅｎｔ ｙｅａｒｓ ， ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ＡＭＰＫ ｉｎ ａｕｔｏｐｈａｇｙ ｈａｓ ｂｅｃｏｍｅ ａ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｈｏｔｐｏｔ． Ａｕｔｏ ， ｓｔａｇｅ ｐ ｒｏｃｅｓｓ ｗｈｉｃｈ ｉｓ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｔｏ ｅｎｅｒｇｙ． Ａｓ ａｎ ｅｎｅｒｇｙ ｓｅｎｓｏｒ， ｐｈａｇｙ ｉｓ ａ ｃｏｍｐ ｌｅｘ ａｎｄ ｍｕｌｔｉ ＡＭＰＫ ｉｓ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｔｏ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｐ ｌａｙｓ ａ ｋｅｙ ｒｏｌｅ ｉｎ ａｕｔｏｐｈａｇｙ． Ｉｎ ｔｈｉｓ ｐａｐ ｅｒ， ｗｅ ｍａｉｎｌｙ ｆｏｃｕｓ ， ｏｎ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ＡＭＰＫ ｏｎ ａｕｔｏｐｈａｇｙ ｔｈｒｏｕｇｈ ｍＴＯＲ ｐ ５３ ａｎｄ ＰＩ３Ｋ ｐａｔｈｗａｙｓ． ＫＥＹ ＷＯＲＤＳ：ａｕｔｏｐｈａｇｙ；ＡＭＰＫ；ｔｕｍｏｒ；ｍＴＯＲ；ｐ ５３ ；ＰＩ３Ｋ 比利时科学家 Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ ｄｅ Ｄｕｖｅ 在 ２０ 世纪 ５０ 年代 通 过 电 镜 观 察 到 自 噬 体 （ 结 ａｕｔｏｐｈａｇｏｓｏｍｅ ） 构， 并且在 １ ９６３ 年溶酶体国际会议 （ ＣＩＢＡ Ｆｏｕｎｄａ 上首先提出了“ 自 ｔｉｏｎ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｌｙｓｏｓｏｍｅｓ ） 噬” 这种说法 。 但当时并没有引起人们的关注 ， 直到 最近 １ ５ 年 细 胞 自 噬 的 研 究 才 取 得 突 破 性 的 进 展 。 细胞自噬与生物体的生长发育 、 神经退行性疾病 、 免 疫、 肿瘤 、 糖尿病 、 心肌病等方面都有关系 ， 并在其中 起着十分重要的作用 。
［ １ ６］
１． ３ 自噬与肿瘤 自噬在肿瘤的发生中发挥着双刃剑的作用 。 １ ） 自噬抑制肿瘤的发 生 ： 自噬可清除受损细胞器以避 自噬可抑制 免有害的氧自由基 蓄 积 及 突 变 的 发 生 ；
４ ５］ 细胞生长 ， 诱发凋亡性细胞死亡 ［ 。２） 自噬促进肿
快速生长的肿 瘤生长 ： ① 肿瘤细胞中自噬活性升高 ： 肿瘤内部供血不足 ， 癌细胞利用自 瘤细胞缺乏营养 ， 噬机制对抗营养缺 乏 和 缺 氧 环 境 ， 通过降解胞内蛋 白质及细胞器为肿 瘤 细 胞 的 生 长 提 供 营 养 及 能 量 ，
７８
南昌大学学报 （ 医学版 ）２０１４ 年第 ５４ 卷第 ２ 期 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎａｎｃｈａｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）２０１４ ， Ｖｏｌ． ５４ Ｎｏ． ２
磷酸腺苷依赖的蛋白激酶 在自噬通路中作用的研究进展
齐观云 （ 综述 ） ， 李文林 ， 石小玉 （ 审校 ） （ 南昌大学基础医学院 ， 南昌 ３３０００６ ）
２ 磷酸腺苷依赖的蛋白激酶 （ ＡＭＰＫ）
营养状况 、 氨 基 酸、 生 细胞自噬可以被 ＡＭＰＫ、 长因子 （ 如 胰 岛 素） 等 调 控 。 ＡＭＰＫ 是 细 胞 感 受 能 量状态变化 调 节 的 一 个 重 要 的 蛋 白 激 酶 。 ＡＭＰＫ 最初认为是一种下 调 脂 质 合 成 代 谢 的 关 键 激 酶 ， 现 在认为 ＡＭＰＫ 在多细 胞 动 物 中 可 以 激 活 多 种 分 解 代谢过程 ， 如糖类的代谢 ， 同时可以抑制脂类 、 糖类 、
关键词 ：细胞自噬 ；磷酸腺苷依赖的蛋白激酶 ；肿瘤 ；ｍＴＯＲ；ｐ５３ ；ＰＩ３Ｋ 中图分类号 ：Ｒ３２９ 文献标志码 ：Ａ 文章编号 ：２０９５－４７２７ （ ２０１４ ） ０２－００７８－０５
Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｒｏｌｅ ｏｆ ＡＭＰＫ Ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ Ａｕｔｏｐｈａｇｙ
１ １］ 位点 ４ 则一直结合 ＡＭＰ ［ 。 ＡＭＰ 和 ＡＴＰ， 研究发 现 α １ 一 般 定 位 于 胞 质， ２ 定位于胞 α ［ １ ２］ １ ３］ 核［ （ 。β 亚 基 １ 在特 殊 情 况 下 也 定 位 于 胞 核 ） α
１． ２ 自噬与细胞死亡 自噬是通过过度的自我消化和降解重要细胞的 成分而促进细胞死亡 。 自噬性细胞死亡是指当自噬 水平持续上调时引起的细胞死亡 。 自噬对于细胞的 作用有一个度的标准 ， 在适当的范围内 ， 对于细胞或 者个体有利 ； 超出范 围 则 会 影 响 细 胞 的 生 存 甚 至 导 致细胞死亡 。 为此 ， 如 何 调 节 自 噬 则 至 关 重 要。 自 噬可以从几个方面来调 节 ： 沉默自噬基因（ １） Ａｔｇ５ 、 。２） 抑制自噬的信号通 Ａｔｇ７ 、 Ａｔｇ８ 、 Ａｔｇ６／ ＢＥＣＮ１ ） 路（ ／ ／ 。３） 抑制自噬体的 ＰＩ３Ｋ Ａｋｔ ｍＴＯＲ ｐａｔｈｗａｙ） 形成以及 自 噬 体 功 能 。 这 些 只 是 对 正 常 细 胞 的 调 节， 随着对 肿 瘤 细 胞 的 研 究 ， 新的位点可能会被发 现， 从而 研 究 更 多 的 促 进 或 者 抑 制 细 胞 生 长 的 通
作者简介 ：齐观云 （ ， 男， 硕士研究生 ， 主要从事细胞自噬的研究 。 １ ９８８ —） 通信作者 ：李文林 ， 教授 ，Ｅ ｍａｉｌ： ｌｉｗｅｎｌｉｎ９９９ ＠ ｓｉｎａ． ｃｏｍ。
齐观云等 ： 磷酸ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ苷依赖的蛋白激酶在自噬通路中作用的研究进展
７９ 结构域和 １ 个 Ｃ 端 结 构 域 ， 两 者 大 小 相 等， Ｎ 端是 ［ ９］ 催化核心部 位 ， 、 Ｃ 端负责与β γ 亚 基 结 合 。β 亚 基 Ｎ 端包含糖类结合结 构 域 ， 、 Ｃ 端负责与α γ亚基 ［ １ ０］ 结合 。γ 亚基通过 ４ 个核苷酸位点 结 合 ＡＭＰ 与 但在哺 乳 动 物 ＡＭＰＫ 的 晶 体 结 构 中 只 占 用 ＡＴＰ， 了 ３ 个结合位点 （ 位点 １、 ， 位点 １、 ３、 ４） ３ 交替结合
１］ 径［ 。 然而溶酶体降解能力要远远大于泛素蛋白酶
细胞自 噬 可 以 降 解 细 胞 内 蛋 白 甚 至 完 体降解能力 ， 整的细胞器 。 １． １ 自噬与细胞生存 在营养充足条件下 ， 自噬处于较低水平 ， 仅在胞 质中去除受损和多余的细胞器以维持细胞内环境稳 定， 称为基本自噬 （ ； 细 胞营 养缺 失 ｂａｓａｌ ａｕｔｏｐｈａｇｙ） 时， 细胞立即启动自 噬 以 维 持 胞 质 中 氨 基 酸 池 的 平 衡， 可通过合成新的蛋白质 、 合成能量和促进糖异生 来避免细 胞 “ 饿 死” ， 这种称为诱导型自噬（ ｉｎｄｕｃｅｄ 。 小鼠出生后 自 噬 很 快 就 会 上 调 ， 自噬 ａｕｔｏｐｈａｇｙ） 缺陷型小鼠外观虽看似正常 ， 但大约 １２ ｈ 后 就会死 亡， 这是因为在失去 胎 盘 提 供 的 营 养 时 它 们 不 能 熬
２］ 过初生的饥饿期 ［ 。
细胞死亡以及肿瘤 １ 自噬与细胞生存 、
细胞自噬泛指溶酶体介导的细胞内物质通过自 身溶酶体系统降解重利用的过程 。 物质代谢的平衡 是生命活动正常运行的基础 。 真核生物的物质代谢 主要有两条途径 ： 泛素蛋白酶体途径和细胞自噬途
收稿日期 ：２０１ ３ １０ ２１ 基金项目 ：国家自然科学基金 （ ９ １２２９ １ １８ ）
［ ７］
在氧充足的情况下 ， 也主要以糖酵解的方 相对较弱 ， 式获得能量 ， 这也被称为 Ｗａｒｂｕｒｇ 效 应 。 这 些 效 应 都是 受 致 癌 基 因 （ 如 ｍｙｃ 、 ＮＦ Ｂ、 ＡＫＴ 以 及 ＲＴＫ κ
１ ７］ １ ８］ 等） 所控制 ［ 。 近年来研究 ［ 表明 ， ＡＭＰＫ 与 肿 瘤
６］ 有利于肿瘤细胞在低血管化的环境中生长 ［ 。 自噬
保护癌细胞以对抗 还可能通过去除受 损 的 细 胞 器 ， 抗癌治疗 （ 放疗 、 化 疗） ， 使 细 胞 逃 避 凋 亡 继 续 存 活。 某些肿瘤在形成过程 ② 肿瘤细胞中自噬 活 性 降 低 ： 中癌前阶段自噬能 力 先 提 高 ， 然后在肿瘤的后期发 展阶段自噬能力逐 渐 衰 退 ， 导致肿瘤细胞对外界信 号和药物的敏感性降低利于肿瘤的生长
３］ 路［ 。
定位于胞膜上且 β 的 豆 蔻 酰 化 对 于 ＡＭＰＫ 激 活 非 ９］ 常重要 ［ 。 当 细 胞 内 ＡＴＰ 水 平 较 低 时 ， ＡＭＰ 或 构 象 改 变， 使 ＡＭＰＫ 磷 酸 ＡＤＰ 直接 结 合 γ 亚 基 ， ［ １ ４］ 化 。 ＡＭＰＫ 不 但 在 α 、 、 γ三亚基结合时才具有 β 在 α 亚基单独存在时也有激酶活性 ， 但不管是 活性 ， 都需要 α 亚 基 单 独 存 在 还 是 三 亚 基 形 成 ＡＭＰＫ， ［ １ ７２ １ ５］ Ｔｈｒ 磷酸化才有活性 。 ２． ２ ＡＭＰＫ 与肿瘤 当 受 到 激 活 之 后， 一方 ＡＭＰＫ 是能量 感 受 器 ， 一方面开启产 面关闭消 耗 ＡＴＰ 的 合 成 代 谢 途 径 ， 生 ＡＴＰ 的 分 解 代 谢 途 径 ， 维 持 体 内 能 量 平 衡。 ＡＭＰＫ 激活剂二 甲 双 胍 和 噻 唑 烷 二 酮 类 已 作 为 二 型糖 尿 病 的 治 疗 药 物 应 用 于 临 床 多 年 。 Ｗａｒ 肿 瘤 细 胞 能 量 代 谢 异 常， 肿瘤细 ｂｕｒｇ 研究发现 ， 胞摄糖的能力也比 正 常 细 胞 要 强 ， 但是利用能力却
１ ９］ 平［ ， 从 而 磷 酸 化 ＡＭＰＫ， 保 持 ＡＭＰＫ 的 活 性 。 转基因 小 鼠 敲 出 ＡＭＰＫ 淋巴瘤加速 １ 亚 基 之 后， α ［ ］ 生长 ， 这 证 明 ＡＭＰＫ Ｂ 细胞中 ｍｙｃ 也 过 度 表 达 ２０ ， 可能具有 抑 制 肿 瘤 的 功 能 。 同 时 也 有 证 据 显 示 ， ［ ］ ＡＭＰＫ 也可以调节部分 ＬＫＢ１ 的活性 ２ １ 。 然而 ， 以上抑制 肿 瘤 的 情 况 是 建 立 在 肿 瘤 细 胞