影响药物作用的因素

影响药物作用的因素
药物的作用是药物与机体相互作用的综合表现，因此总会遇到来自药物方面、机体方面、用药方法方面以及环境方面诸因素的影响。

这些因素不仅能影响药物作用的强度，而且有时甚至还能改变药物作用的性质。

因此，在临床用药时，一方面应掌握各种常用药物固有的药物作用，另一方面还必须了解影响药物作用的各种因素，才能更好地运用药物防治疾病，以达到理想的防治效果。

第一节动物方面的因素
一、种属差异
多数药物对各种动物一般都具有类似的作用。

但由于各种动物的解剖构造、生理机能、生化特点以及进化程度等的不同，对同一药物的敏感性存在一定的差异。

水合氯醛对马是良好的麻醉药，牛、羊比较敏感，猪却能忍受；催吐药对猪、犬易引起呕吐，马就不易呕吐，用于牛、羊则呈现促进反刍和祛痰的作用。

反刍兽因有复胃结构，其消化特点迥异，给予不稳定药物时易被破坏，如内服洋地黄等时，往往无效，或药效出现很慢。

猫对吗啡出现高度兴奋而不是抑制。

有的家畜对某些药物特殊敏感，如牛对汞剂，猫对石炭酸等几属禁忌范围。

家禽对有机磷酸脂和呋喃类药极为敏感。

同种动物的不同品种对药物的敏感性亦不相同，如北京鸭就比其他品种鸭对硫双二氯酚敏感得多。

这些在用药时，都必须加以注意。

二、生理差异
不同年龄、性别的动物对药物的反应差别很大。

幼龄、老龄动物及母畜一般对药物比较敏感。

这除体重因素外，幼畜药酶活性较低，或肝、肾功能发育不全，老龄动物则因机能衰退，对药物转化能力弱，因此均比较容易中毒。

例如氯霉素对仔猪毒性就大。

怀孕母畜对某些药物亦比较敏感，怀孕初期易致胎畜畸形，怀孕后期要避免应用拟胆碱药和能导致骨盆器官充血的峻泻药，以引起流产。

泌乳期间应考虑药物是否经乳汁排出并引起幼畜中问题。

体重不同的同种家畜对相同剂量的药物的反应程度是不同的，要想得到相等的血液或组织中的药物浓度就必须按体重计算剂量。

脂溶性药物易贮集在脂肪组织中，对多脂肪肥胖的动物适当增加剂量是必要的。

三、个体差异
在年龄、性别和体重等因素基本相同的情况下，同种动物中个别个体对药物有特殊的敏感性，称为个体差异。

个体差异的原因复杂多样，其中很多与遗传因素有关。

个体差异包括量的差异和质的差异，现分述如下：
（一）量的差异个别个体对某种药物的敏感性高于一般个体，给予较小剂量就能引起强烈的反应或中毒者，称为高敏性。

另一方面，还有个别个体对某种药物的敏感性比一般个体低，必须给予大剂量才能产生应有的效治疗效果，称为耐受性。

例如硫酸钠对个别马匹必
须用800—1000g才能引起下泻作用。

（二）质的差异由于个别个体体质的特殊，对药物呈现与众不同的反应，是质的差异。

有以下两种情况：
1.特异质这是体质的特殊。

一般给马注射吗啡后，产生痛觉减轻，中枢抑制，并能很快安静下来；但临床上偶尔见个别马匹在给吗啡之后，反而兴奋不安；也有出现荨麻疹瘙痒等特异质反应的。

2.变态反应这是免疫反应异常的一表种现，例如应用青霉素引起的过敏反应。

(详见第二章)
四、机体的机能状态和病理状态
机体的机能状态不同常能影响药物的作用，一般是在病理情况下对药物较为敏感。

例如治疗剂量的解热药对正常体温无影响，但能使病畜升高的体温恢复正常；洋地黄强心甙只有在心脏机能衰竭、血液循环调节障碍时，才产生治疗效果；在呼吸处于抑制状态的时候，尼可刹米作用才显著；神经功能抑制时，能耐受较大剂量的兴奋剂，反之亦然，等等。

瘦弱、营养不良的动物对同样剂量的药物比较敏感，如缺钙的牛、羊用四氯化碳驱肝片吸虫时，就容易中毒；饲料中缺乏蛋白质、维生素或钙、镁等成分，可使肝微粒体酶活性降低。

肝功能障碍时，对药物转化能力降低，药物的半衰期延长，药物的作用便得到加强或延长，还可能增加对药物的不良反应。

肾功能不全时，药物排泄发生障碍，必须延长给药的间隔时间，否则会因药物在体内蓄积而发生中毒。

在循环机能减退、休克和脱水的情况下，药物的吸收、转运发生障碍，也都会影响药物的作用。

第二节药物方面的因素
一、药物的化学结构与理化性质
药物的化学结构与药理作用关系密切，已如前述。

各类药物的构效关系将在各论有关章节加以讨论。

药物的化学性----包括药物的稳定性、酸碱性和解离度等，以及某些物理性状----溶解度（脂溶性、水溶性）、挥发性和吸附力等，都能影响药物的作用。

一般地说，水溶性药物容易吸收，但硫酸镁虽易溶于水，内服却难吸收。

难溶性的硫酸钡在医学上内服作为钡餐造影，而可溶性的钡盐，如氯化钡却是对中枢、平滑肌毒性有很强的毒物。

酸性药物易丢失H+，变成带负电的阴离子；碱性药物易接受H+，变成带正电的阳离子。

其解离度的高低，还受体液pH的影响，从而影响药物在体内的吸收和转运。

解离高的药物一般脂溶性较低，不易穿透类脂质屏障。

有些药物是通过其物理性状而发挥作用的，如药用炭吸附力的大小决定于其表面积的大小，而表面积的大小与颗粒的大小成反比：颗粒越细，表面面积越大，其吸附力越强。

灰黄霉素口服吸收量与颗粒大小有关，细微颗粒（0.7um）的吸收量比大颗粒（10um）高两倍。

二、剂量
在安全范围内，药物的作用也因剂量大小不同而有差，一般表现为量的差异，即剂量愈大，血药浓度愈高，作用愈强。

（图3---1、图3---2）但有的药物随剂量由小到大，其作用会发生质的变化。

例如，大黄小剂量时有健胃作用；中等剂量时出现止泻作用；而大剂量时则表现泻下。

又如大多数金属性收敛药用于局部时，低浓度时表现收敛作用；中等浓度则出现刺激作用；高浓度时则表现为腐蚀作用。

在临床用药治疗疾病时，为了安全用药，必须随时注意观察动物对药物的反应并及时调整剂量，尽可能做到剂量个体化。

在集约化饲养条件下群体给药时，则应注意药物少量、混匀，防止个别动物超量中毒的问题。

三、剂型
把药物制成便于应用的各种形态，称为剂型。

药剂是药物投入体内发挥药效作用的第一个过程。

制剂的好坏直接影响药物的生物利用度，对药效的发挥关系重大。

不同质量的药物制剂，乃至同一药厂不同批号的制剂，都会影响药物的吸收以及血中药物浓度，进而影响药物作用的快慢和强弱。

研究药在机体能发挥最佳药效的合理剂型，是属于生物药剂学的范畴。

一般地说，气体剂型吸收最快，如吸入性麻醉药和气雾剂吸入后从肺泡吸收，就比液体剂型来得快；液体剂型次之；固体剂型吸收最慢，因其必须经过崩解和再溶解的过程才能被吸收。

酒精属于脂溶性的、不易解离的药物，易在胃中吸收，又是许多药物良好的溶媒，因此由它制成的酊剂，广泛用于临床。

在兽医实践中，既要求选用吸收快并能在血中迅速建立有效浓度的速效制剂，也要求能长时间维持血药浓度而又能减少给药次数的长效制剂，以及各种类型的缓释剂型。

如置于瘤胃的弹丸和驱避蝇、蚤、虱等的项圈都是通过缓释发挥作用的例子。

同时还要根据集约化饲养大群畜禽防治工作的需要，改革和创制新剂型，如气雾剂、涂皮剂等，都有节时省工的特点，易为群众所接受，值得重视。

第三节给药方法方面的因素
一、给药途径及其对药物作用的影响
不同的给药途径一般主要影响药物的吸收速度、吸收量以及血中的药物浓度，因而也影响药物作用的快慢与强弱。

但个别药物也因给药途径不同，也影响药物作用的性质。

例如硫酸镁内服产生泻下作用，肌肉注射或静脉注射则产生中枢抑制、抗惊厥作用。

至于临床应采取哪一种给药途径则应根据疾病的具体情况和需要来决定。

现将常用的各种给药途径及其对药物作用的影响简介如下。

（图3---3）
（一）内服药物用灌角或胃管经口灌服后，主要在小肠吸收。

药物在胃肠吸收比其他给药途径慢，起效也慢，而且易受许多条件如胃肠内食糜的充盈度、酸碱度（影响药物的解离度）、幽门的启闭以及胃肠疾患等因素的影响，致使药物吸收缓慢而不规则。

一般易被消化液破坏的药物不宜内服，如青霉素。

内服药物吸收后，须经肝门静脉进入肝脏，有些药物经肝脏时大部分被灭活，即所谓第一关卡消除。

因此，这种药物就需要考虑增加剂量或改用其他给药途径。

内服一般适用于大多数在胃肠道具有吸收作用的药物，也常用于在胃肠道难以吸收从而发挥局部作用的药物。

后者如磺胺脒等肠道抗菌药、驱虫药、制酵药或泻药等。

（二）注射法药物通过皮下、肌肉或静脉注射进入体内，优点较多，临床上常用。

1.静脉注射或静脉滴注：把药液直接输入或滴入静脉内，其优点是作用迅速，剂量准确，效果可靠，可用于急性病例。

由于血液中含有多种缓冲系统（如重碳酸、磷酸及蛋白质缓冲系统）故可注入高渗或带有刺激性的药液，但应注意千万不要将药液漏到血管外。

对注射液要求较高，必须澄清、无异物或热原。

油剂、混悬液不可静脉注射。

注射时千万勿使气泡进入静脉。

较大容量液体宜采取静滴，速度可根据病情及添加药物的浓度而定。

多种药物混合静注时，应注意其配伍禁忌。

2.肌肉注射：常用于一般兽医临床，对药物吸收速度不如静脉注射快。

部位多在感觉神经末梢少、血管丰富的部臀。

吸收较快；注射油溶液或混悬液等长效制剂，多形成贮库后再逐渐散开，吸收较慢，好借以维持较长作用时间，保持药效稳定，并可减少注射后可致局部坏死，形成硬结，不宜作肌肉注射。

对刺激性轻微的药物可作深层肌肉注射。

3.皮下注射：将药液注入皮下疏松结缔组织中，经毛细血管或淋巴管缓缓吸收，其发生作用的速度比肌肉注射稍慢，但药效较持久。

混悬的油剂及有刺激性的药物不宜作皮下注射。

4.腹腔注射：多用于不能内服或静脉注射但又须补充大量营养性液体的病畜。

因为腹腔具有较大的吸收面积，吸收速度较快，效果较好。

腹腔感染时亦可注入化疗药。

但腹腔不能注射刺激性药物。

（三）直肠、阴道及乳管内注入主要目的是在用药局部发挥药物的作用，如用药治疗阴道炎、滴虫病或乳房炎时注入青霉素。

直肠给药，除了通过灌肠解除便秘之外，还可以给不能内服或静脉注射的患畜补充营养（葡萄糖）或给予水合氯醛作基础麻醉。

直肠给药后，吸收的药物由直肠后静脉，经髂总静脉，入后腔静脉，进入体循环，因此有免除第一关卡消除的优点。

但直肠吸收功能较差，并且受直肠内容物干扰，因而需较大剂量。

（四）皮肤、粘膜用药主要发挥药物的局部作用，以治疗皮肤、粘膜疾病或消灭体表寄生虫等。

完整的皮肤对药物的吸收能力很差，但有伤口时，能增加对药物的吸收。

临床上在治疗体表寄生虫时要注意外用药物接触皮肤面积的大小和涂药的次数，以免吸收增多而中
毒。

刺激性强的药物不可用于粘膜。

应用动物油脂作软膏的基质，可增加药物对完整皮肤的渗透能力。

目前已开始应用涂皮剂的办法驱除消化道线虫取得成功，这又是一个方便的给药方法。

（五）吸入气体或挥发性药物以及气雾剂可应用吸入法给药。

此法给药方便易行，发生作用快而短暂，如输氧、吸入麻醉或治疗某些呼吸道炎症以及气雾免疫等。

现行的气雾免疫法，在集约化养鸡场或大规模饲养条件下，是很有前途而且值得重视的一种给药方法。

二、给药时间
许多药物在适当的时间应用，可以提高药效。

例如，健胃药在动物饲喂前半小时内投予，效果较好；驱虫药应在空腹时给予，才能确保药效。

一般内服药物在空腹时给予，吸收较快，也比较完全。

对胃肠有刺激作用的药物，要求在饲喂前1h或饲喂后1h给予为宜。

目前认为，给药时间也是决定药物作用的重要因素。

近年来，以时间生物学为基础发展起来的时间药理学主要研究药物作用的时间节律性。

它揭示了由于给药时辰和季节不同，相同剂量药物的作用强度可有很大差异。

目前对昼夜节律研究较多。

一般说来，药物在白天代谢较快，在夜间代谢较慢。

如在临床上可见到破伤风病畜夜间用较小量镇静剂可达到镇静目的。

许多药物都有明显的昼夜节律。

另外，在给母畜催情时。

给药时间上也必须与性周期合拍，效果较为明显，否则效果不显。

这也是一个受周期节律性影响的例子。

其他还有月节律，同样影响药物的作用。

因此，目前认为药物作用的时间节律具有普遍意义。

打破了同一药物相同剂量所产生效果相同，与时间无关的观念。

但目前在畜禽方面的研究资料尚少。

三、用药次数与反复用药
用药的次数完全取决于病情的需要；给药的间隔时间则须参考药物的血浆半衰期。

一般在体内消除快的药物应增加给药次数；在体内消除慢的药物应延长给药的间隔时间。

磺胺、抗生素等抗菌药物，以能维持血中有效的药物浓度为准，每天2---4次；长效制剂每天1---2次。

为了达到治疗的目的，通常需要反复用药一段时间，这段时间过程称为疗程。

反复用药的目的在于维持血中药物的有效浓度，比较彻底地治疗疾病，坚持给药到症状好转或病原体消灭后，才停止给药。

必要时，可继续第二疗程。

否则在剂量不足或疗程不够的情况下，病原体很容易产生耐药性。

但某些药物在连续反复给药后，机体也会产生对药物的反应性逐渐降低或减弱的现象，这种情况称为耐受性（Tolerance）。

这时需要不断增加剂量，才能达到原来的疗效。

不过，这种耐受性是反复用药引起的，属于后天获得性的，与先天性的个体耐受性不同。

前者在停药一段时间后逐渐消失，机体又恢复对药物的敏感性，后者一般是保持不变的。

麻黄碱和垂体后叶素等药物，在短期内连续应用几次后，作用明显减弱，这种迅速产生的耐受性，称为快速耐受性。

有些药物反复应用后除了产生耐受性外，还可产生习惯性或成瘾性。

如果反复用药产生了成瘾性后，一旦停药还会出现戒断现象。

如久用吗啡成瘾后。

突然停止给药就会出现流泪
流涎、呵欠思睡、吐泻腹痛以至全身不适等症状。

因此，为了禁止滥用这类药品，药政管理上颁布了《麻醉药品管理条例》，加以严格管理的控制。

四、联合用药和药物的相互作用
临床上为了增强药物的疗效，减少或消除药物的不良反应，或分别治疗不同症状与并发症，常常采取同时或短期内先后应用两种或两种以上药物，称为联合用药。

这时，各种药物之间常有相互作用，使得药物的作用、治疗效果以及不良反应等产生质和量的变化。

因此，为了合理地联合用药以取得更好的疗效，避免不合理的联合用药，必须对药物的相互作用有深入的了解。

一般药物在体内的相互作用不外乎药效学与药动学两方面的相互作用。

现分述如下：(一)药效学方面的相互作用主要是指两种药物在药物效应方面的相互影响。

两种作用相似的药物，合用后药效增加，称为协同作用；两种药物作用相反，合用后药效减弱，称为拮抗作用，亦称对抗作用。

两种等效剂量的药物合用后的效应，等于单独应用各种药时双倍剂量的效应，称为相加作用。

一般两药作用于同一部位或受体，所以各药如不减半剂量使用，就有产生中毒的可能，因而也是属于协同作用范围，如磺胺合剂。

如两种药物分别作用于不同的部位或受体而诱发出相同的效应，使两药合用时引起的效应大于各药单用时效应的总和，称为协同作用或增强作用。

例如肾上腺素与阿托品合用，能使瞳孔散大作用增强；磺胺药与抗菌增效剂甲氧苄氨嘧啶合用，可增强其抗菌效果达几十倍。

必须注意，作用相似的药物并不一定都能并用，如强心甙洋地黄与钙制剂，虽都能强心，却不能并用，因为并用时会增加洋地黄对心脏的毒性，是属于药理性配伍禁忌。

这是指药理作用相反的药物不能配伍使用，否则药效抵消或产生毒性。

但也有例外情况，作用相反的药，如安钠咖和溴化钠却可在一起合用(安溴注射液)不属禁忌范围。

药物的拮抗作用经常用于药物中毒的解毒，或用以抵消某些药物的副作用。

例如中枢神兴奋药士的宁中毒，可应用水合氯醛对抗解毒；用阿托品对抗以醚作用吸入麻醉时引起的支气管腺体分泌增加的副作用。

拮抗作用通过受体作用而降低药效的，有两种不同形式：
1.竞争性拮抗作用：两种药物是在同一作用部位或受体上拮抗，亦即两种药物直接竞争受体，阻断受体与另一种药物的结合。

如阿托品与乙酰胆碱竞争M－受体，从而阻断后者的效应。

2.非竞争性拮抗作用：两种药物作用于不同受体或与受体的不同部分相结合，因此有任何一个存在，不排除与另一个的结合。

例如肾上腺素与乙酰胆碱的拮抗作用。

(二)药动学方面的相互作用主要是指一种药物能使另一种药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄等任何一个环节发生变化，亦即影响另一种药物的血浆浓度，从而改变其作用强度。

包括以下几个环节：
1.在吸收方面的相互作用：即影响药物在胃肠道的吸收。

如含钙、镁、铝、铁的药物与
四环素类合用时，因相互作用后形成难溶性的复合物，因而降低四环素的吸收。

2.在分布方面的相互作用：主要是药物与血浆蛋白结合的竞争。

各种药物与蛋白的结合率不同。

各种药物都能与血浆蛋白结合，它们在结合部位互相竞争，结果结合率高的药物可将另一种结合率低的药物从血浆蛋白结合部位上置换出来，使后一种药物游离部分增多，亦即提高此药在血中的有效浓度，作用增强。

提高过多时也可能引起毒性反应。

3.在代谢转化方面的相互作用：主要是一些药物能影响药酶的活性，因此在联合用药时影响药物的代谢转化。

表现为药酶的诱导和抑制，使得药物转化加快和减慢，从而降低或增强药物的作用。

（详见第二章）
4.在排泄方面的相互作用：许多药物能互相竞争肾小管主动分泌系统，表现出一种药物抑制另一种药物自肾小管分泌。

如丙磺舒与青霉素的竞争，能延长青霉素的作用时间。

此外，某些药物能改变尿液的酸碱性，影响药物的解离度，进而影响排泄的快慢，最终会影响药物的作用和毒性。

(三)配伍禁忌配伍禁忌也是药物的相互作用，它发生在体外，实属于药剂学的范畴。

它是由于药物的各种理化性质不同，相互配伍时可能出现沉淀、变色、析出、吸附、潮解、熔化以及产气、燃烧或爆炸等物理、化学变化，使药效减弱或失效，甚至毒性增加，属于物理性配伍禁忌和化学性配伍禁忌。

前者如吸附药与抗生素配合使用时，则抗生素被吸附而降低疗效；后者如盐酸四环素以碳酸氢钠注射液稀释时，由于pH升高而析出四环素结晶。

兽医临床上采取多种注射液联合应用时，应特别注意以上物理性、化学性配伍禁忌。

（见书末附录二）
第四节环境方面的因素
药物的作用又都与动物饲养管理等外界环境因素有着密切的关系。

动物对药物的敏感性可能增高，而有些可能降低。

环境因素包括温度、湿度、时间和饲养管理条件等。

许多防腐消毒药的抗菌作用都受环境的温度、湿度和作用时间以及环境中的有机物多少等条件的影响。

例如甲醛的气体消毒要求空间有较高的温度（20℃以上）和较高的相对湿度（60---80%）。

温度低，相对湿度不够，甲醛易聚合，聚合物没有杀伤力，故影响其抗菌效果。

升汞的抗菌作用可因周围蛋白质的存在而大大减弱。

在实验动物中常可见到，群居拥挤的可大大增加药物的毒性。

如有人曾测定苯丙胺的LD50，在笼子大小相似，室温27℃的情况下，单居小鼠与群居小鼠的LD50可相差9---10倍，前者平均为98.8mg/kg，后者为15.9mg./kg。

另有资料报道环境温度还能影响挥发性麻醉药氯仿开放式诱导麻醉的速度，温度高，麻醉就快。

当动物饲养在黑暗而通风不良的畜舍中时，药物的副作用表现较为强烈，治疗效果减弱。

对士的宁中毒或破伤风病畜在整个治疗过程中应特别强调环境黑暗、安静的重要性。

动物在炎热天对强心甙要比寒冷时更为敏感；疲惫不堪的动物对药物的反应比休息好的动物强烈。

动物在白昼与黑夜对药物的敏感性不一样，夜间往往比白天反应弱，但对药物作用耐受
的时间增长，也许就是昼夜节律影响所致。

此外，季节对动物的作用也有重大影响。

在夏季，成年驯鹿用水合氯醛作麻醉的剂量为0.28---0.33g/kg，而早春季节感受性增高，给以0.057---0.073g/kg就足以麻醉了。

这表明季节节律性对动物作用的影响是相当明显的。

二、病原体状态和抵抗力
各种抗菌性药物都有其独自的抗菌谱，即敏感细菌的种类。

但对其敏感细菌的不同状态，药效也不尽一致。

例如青霉素对繁殖型的细菌效果好，对生长型的细菌效果差。

有的抗寄生虫药只对成虫有效，对幼虫却无效果。

化学治疗中更普遍存在的严重问题是病原体对药物产生耐受性，即耐药性（Resistance）问题。

本来对药物敏感的细菌，由于长期用药量不足，因而引起细菌逐渐通过基因突变（或改变代谢途径）变得不敏感了。

一旦病原体对某药产生耐药性之后，必须改用其他药物才能奏效。

某些原虫也有耐药性问题。

因此，临床上应用化学治疗药时，应特别注意防止耐药性的产生。