PCOS

Nature综述：多囊卵巢综合症诊治概述

多囊性卵巢综合症（PCOS）是女性最常见的内分泌疾病。据报道，育龄妇女PCOS发病率为6%-20%，发病率取决于所用的诊断标准。典型PCOS临床表现常一起出现，症状主要与雄激素过多（如多毛症、粉刺或脱发）和无排卵（月经稀发、不规律、闭经和/或不孕）有关。

此外，PCOS可增加2型糖尿病（T2DM）发病风险，并与心血管疾病风险升高有关。超重/肥胖可加重PCOS 生殖代谢异常。本文重点关注PCOS治疗、预防或改善患者长期结局等问题。

病理生理学

20世纪30年代，Stein和Leventhal对多囊性卵巢形态、多毛症、月经紊乱与肥胖间的相关性做了非常经典的描述。大量研究显示，卵巢楔形切除可使患者月经恢复规律，表明卵巢功能障碍在PCOS自然病史发挥关键作用。多种因素相互作用导致了PCOS临床表现，这有助于解释PCOS临床表现的高异质性。因此在治疗这类疾病患者时，需要综合考虑。这些因素包括雄激素过多、黄体激素（LH）和促卵泡激素（FSH）分泌异常、以及胰岛素抵抗。

雄激素过多

睾酮和/或雄烯二酮水平升高是PCOS患者最典型的生化异常。研究证据指出，尽管在少数患者中可观察到肾上腺雄激素分泌过多，但卵巢仍是高雄激素血症的主要来源。此外，内源性膜细胞功能异常，可能也是引发PCOS 的病理机制（图1）。

图1 多囊卵巢综合症发病机制图

LH分泌过多

PCOS与LH分泌过多有关，以LH脉冲频率和LH脉冲幅度升高为特点。LH分泌过多进一步刺激卵巢卵泡膜细胞（图1），进而增加雄激素分泌。证据表明，LH动力学异常可能与雄激素过多有关，PCOS妇患者孕酮介导的LH分泌负反馈调节受损，而且这种异常可通过给予雄激素受体阻断剂来逆转。

FSH分泌动力学异常

PCOS患者血清FSH通常位于正常范围内，但是比正常月经周期女性卵泡早期所观察到的低。FSH水平相对较低可能是由于仍具有生物活性的窦状卵泡甾体激素分泌轻微升高所致，从而导致不适当的负反馈抑制FSH。PCOS患者低水平的FSH导致卵泡发育停止和无排卵。

胰岛素抵抗

大多数PCOS患者都伴有外周胰岛素抵抗。肥胖型PCOS患者胰岛素抵抗程度比卵巢功能正常和月经周期规律的女性重。向心性肥胖是比肥胖更重要的胰岛素抵抗决定因素，即使是较瘦的PCOS患者（腹部脂肪比体重匹配、无PCOS的妇女多），胰岛素抵抗风险也升高。

妊娠期通过将恒河猴和绵羊暴露于高浓度雄激素下，建立了PCOS动物模型。对这些动物模型的研究表明，雄激素介导的发育程序化在脂肪优先沉积于腹部和PCOS患者发生胰岛素抵抗中起着重要作用。胰岛素抵抗是有组织选择性的，它会影响典型的胰岛素靶器官（如脂肪组织和肌肉），但对其它器官如卵巢没有影响。

在PCOS患者中，雄激素和胰岛素抵抗的关系中其它方面的复杂性显而易见。在PCOS妇女中，胰岛素抵抗，以及随之而来的代偿性高胰岛素血症，被认为能够抑制排卵，增加卵巢雄激素合成。此外，PCOS胰岛素抵抗被认为可通过减少肝脏中性激素结合球蛋白（SHBG）的合成，从而增加睾酮的生物活性。胰岛素能够抑制肝脏细胞SHBG的合成。

病因学

PCOS的病因仍不清楚。但是，令人信服的证据证明遗传因素在该疾病起源中的作用。已报道的家族性聚集病例，遗传性内分泌疾病和代谢特征，以及更有说服力的是，PCOS患者同卵双生比异卵双生症状有更高的一致性，这些均证明了遗传因素的存在。PCOS广泛的生殖和代谢特征为研究候选基因提供了充足的空间，但是经证明这种方法没有预想的效果好。

事实上，病例对照队列研究的>100个候选基因中，没有一个可作为明确的致病基因。出现这种情况，部分原因是所有的研究样本量不足，特别是，独立重复性研究中的可重复性。

候选基因研究的失败鼓励对PCOS妇女进行全基因组关联研究。目前，这样的研究在很大程度上仅限于中国汉族女性。尽管如此，这些研究还是确定了一些新的位点，包括接近或在染色体2p上的促性腺素基因（LHCGR和LHR）和THADA以及DENND1A上的位点，这些位点也被鉴定为欧洲后裔妇女DNA复制序列的危险位点。肥胖和不良饮食是加剧胰岛素抵抗和PCOS多种症状的主要环境因素。肥胖相关的慢性轻度炎症可能会促进这些不良反应。

PCOS的诊断标准

PCOS三个独特的特征是多囊性卵巢、雄激素增多症和无排卵，但是疾病的异质性意味着不是所有的患者都会有这三种异常情况。因此，关于诊断和定义PCOS的关键标准有较多的争议。以下是现存的三种诊断标准，总结如下。

多囊性卵巢综合症诊断标准：

NIH-NICHD（1992年）

符合下列两个条件：

●∙ 高雄激素血症

●∙ 卵巢排卵功能障碍

ASRM-ESHRE（2004）

符合以下三个标准中任何两个：

●∙ 高雄激素血症

●∙ 卵巢排卵功能障碍

●∙ 多囊性卵巢

雄激素过多协会（2006）

符合下列两个条件：

●∙ 高雄激素血症

●∙ 卵巢功能障碍或多囊性卵巢或二者都有

目前对多囊性卵巢形态的定义仍然有争议。科学技术的发展使超声成像敏感性增加，多囊性卵巢诊断标准从而得以更新，特别是卵巢滤泡数的标准。2013年雄激素过多和PCOS协会专门工作小组建议PCOS定义为：标准阈值≥25个滤泡/卵巢，卵巢体积>10ml。但是，在临床上，有卵巢成像经验的医生不依赖于详细的滤泡计数也能很容易鉴定多囊性卵巢。

大量的横断面研究证据提示，PCOS代谢特征因表型不同而有差异，NIH-NICHD表型患者发生胰岛素抵抗、代谢综合症和T2DM的风险最高。其它表型代谢异常较轻，或者没有发生代谢异常，特别是月经规律的妇女。但仍需要前瞻性研究描述和比较PCOS多种亚型的长期健康风险。

新的PCOS命名？

有人提出，PCOS应当更名，不必再过分强调卵巢。这种改变可反应疾病的异质性和常见的代谢障碍。此外，关注的重点改变可能有利于一些患者和初级保健医生（他们发现PCOS容易混淆）。尽管如此，假设卵巢功能障碍即使不是该疾病一贯的特征，也是一种常见的疾病特征。实际上，目前还没有普遍接受或更为准确的替代名称。