靶向药物的不良反应及处理10-21教程文件

恶性肿瘤治疗现状
22% 55%
18% 5%
肿瘤治疗现状示意图
• 2005年
• 45%的恶性肿瘤可以治愈 ：
外科 对其的贡献其中22%是外科 放疗 手术，18%是放射治疗，
化疗 不可治愈
5%是化学治疗
2011年
55%，其上升的贡献全 部来源于药物
恶性肿瘤治疗的里程碑突破
• 格列卫 • （甲磺酸伊马替尼Imatinib,mesylate)
借助分子标志物来预测疗效、筛选患者及 监测毒性等，达到量体裁衣式的个体化靶 向治疗 五、应高度重视分子靶向药物的毒性，以及毒 副作用存在的个体差异，积极采取对策进 行预防和治疗
靶向治疗常见不良反应及处理
1.皮肤不良反应
不同靶向药物所致皮肤不良反应的发生率和 临床表现迥异
1.1 皮肤毒性是EGFR抑制剂最常见的不良反应之一， 发生率约为79%~88%,多表现为痤疮样皮疹、 皮 肤干燥瘙痒或甲沟炎
药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内 是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态
靶向药物与化疗药物的区别
细胞毒药物: 依赖肿瘤细胞与正常细胞生长、修复、死 亡的动力学间的差异来杀伤肿瘤细胞，选择性差 靶向治疗：具有针对致癌机制，直接攻击致癌病因，选 择性强
protein
Cytoplasm
性和有效性 ⑤与常规治疗（化疗、放疗）合用，常有更好的疗效
分子靶向药物的范畴
①信号转导抑制剂 ②肿瘤血管生成抑制剂 ③单克隆抗体 ④基因治疗 ⑤抗肿瘤疫苗
主要分子靶向药物的分类
⒈ 小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂： 吉非替尼、埃罗替尼等
⒉ 抗EGFR的单抗：西妥昔单抗、帕尼单抗 ⒊ 抗Her-2的单抗：曲妥珠单抗（Trastuzumab）。 ⒋ Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂
分子靶向药物是细胞稳定剂，多数患者并不 能达到完全或部分缓解，而是病情稳定和生活 质量改善
二、应认识到化疗仍然是基础
大多数分子靶向药物客观有效率仅有3%～ 5%，多数靶向药物都必须或最好与化疗药物联 合使用,以达到协同增效
靶向治疗存在的问题
三、应寻求分子靶向药物的恰当用法，都需要
继续探讨 四、应积极寻找预测疗效和毒性的分子标志物
硼替佐米（Bortezomib） ⒑ 其他：
Aurora激酶抑制剂 组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂等 ⒒ 多靶点抑制剂：舒尼替尼（Sunitini） 索拉非尼（Sorafinib）、拉帕替尼 （Lapatinib）、范德他尼(Vandetanib)等
靶向治疗存在的问题
一、应确定合适的评价体系和评估手段
临床研究号 研究分 期
B2222 II
S0033 400mg III
#患者 例数
147
360
无病进展存 活率*
71%
71%
总的存活率 *
88%
86%
S0033 800mg III 356
70%
85%
EROTC 400mg III 298
67%
NR
EROTC 800mg III 317
74%
NR
*存活率指的是12个月时的情况
格列卫----靶向肿瘤里程碑
格列卫的出现和 取得的令人鼓舞 的疗效，证式拉 开了靶向治疗的 序幕
肿瘤靶向治疗的基本概念
依据已知肿瘤发生中设及的异常分子和基因，设计针对 这些特定分子和基因靶点的药物，选择性杀伤肿瘤细胞。 这种治疗方法称为肿瘤药物的分子靶向治疗（Molecular targeted therapy）
-----世界上第一种靶向肿瘤药物 是一种2-苯胺嘧啶的衍生物，是与ATP相关的 选择性Bcr-Abl酪氨酸激酶选择性抑制剂，能够 与Abl激酶上的ATP结合位点相互作用，从而阻 止下游蛋白的磷酸化，用于治疗慢性粒细胞白 血病（CML），单药有效率98%
恶性肿瘤治疗的里程碑突破
2001年5月10日
伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼 ⒌ 抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）的单抗
贝伐单抗（Bevacizumab）、恩度
主要分子靶向药物的分类
⒍ 抗CD20的单抗：利妥昔单抗(Rituximab) ⒎ IGFR-1激酶抑制剂：NVP-AEW541 ⒏ mTOR激酶抑制剂
Temsirolimus(CCI-779)、Everolimus(RAD001) ⒐ 泛素-蛋白酶体抑制剂
FDA批准伊马替尼治疗Bcr-Abl基因错位的慢 性粒细胞白血病（CML）
2002年2月
FDA批准伊马替尼治疗胃肠道间质瘤（GIST）,该药是靶 向治疗最早也是最成功的范例
间质瘤治疗前后CT比较
2000年6月27日
2000年1ห้องสมุดไป่ตู้月4日
伊马替尼治疗前
伊马替尼治疗后
伊马替尼治疗进展期 GIST的临床研究
肿瘤分子靶向治疗策略
• 设计理想的靶向抗肿瘤药物
*高特异结合 *高亲合力 *分子量小 *稳定的分子化学结构 *与治疗对象有生物同源性
由于大部分分子靶向药物仅是使肿瘤处于控制状态，并 不根治肿瘤，这就更要求靶向药物必须联合各种不同疗法 ，取长补短，用综合治疗提高疗效与患者的生活质量
理想的抗肿瘤靶点
DNA mRNA
Antisense DNA
肿瘤分子靶向治疗策略
找到正常细胞 与癌细胞之间 的生化与分子 差异作为靶点
癌基因、抑癌基因 生长因子及其受体 肿瘤血管生成因子 蛋白激酶及信号传导通路 法尼基蛋白转移酶 端粒及端粒酶 DNA 拓扑异构酶 泛素化途径调控因子 DNA引物酶 组蛋白去乙酰化酶等
1.2 皮肤毒性同样发生于MTKIs如舒尼替尼和索拉非
①是一种对恶性表型非常重要的大分子 ②在重要的器官和组织中无明显表达 ③具有生物相关性 ④能在临床标本中重复检测 ⑤与临床结果具有明显相关性
分子靶向药物的共同特点
①具有调节作用和细胞稳定作用
②临床治疗不一定需要达到剂量毒性（DLT）和最大 耐受量（MTD）
③毒性作用和临床表现与细胞毒药物有很大区别 ④直接针对引起癌变分子机制，比传统化疗更有选择
肿瘤靶向治疗的不良反应处理
湖北医药学院附属太和医院 肿瘤防治中心 骆志国
恶性肿瘤流行病学现状
WHO 2000年
全球新诊断癌症 1000万人
发展中国家
530万人
发达国家
470万人
预计2020年 全球癌症生存者 全球年新发病率 发展中国家占 全球年死亡患者 发展中国家占
3000万人 1530万人 930万人（61％） 980万人 670万人（68％）