硬胶囊制剂开发基本须知

硬胶囊制剂开发基本须知

1、概述

胶囊剂是仅次于片剂的第二大口服剂型。早在1834年，在法国就出现了明胶胶囊的专利。随后，明胶胶囊的应用被传播到世界其他地区。到了1846年，也是在法国，有人发明了两片式的硬胶囊。与之相应的胶囊生产设备也在不断的发展。同时生产囊壳和囊帽的机器大约在1931年出现，那时的设备生产原理已经和现代的生产设备基本一致了。经过多年的发展，胶囊在锁合工艺、印花、自动化生产机械适应性、药物控制释放等方面不断改进，不断满足越来越多的制剂需求。

胶囊剂的基本想法是将各种内容物填充入特定的胶囊中。胶囊内容物可以是粉末、粒子、微丸、微片、微胶囊、甚至是流体或半流体。随着制剂技术的发展，胶囊本身也随之进一步发展为硬胶囊和软胶囊，临床应用也从普通口服制剂发展控制释放制剂，也开始在吸入制剂、栓剂、诊断试剂等其他特殊制剂方面得到应用。但目前应用最多的仍然是两片式的硬胶囊制剂，填充的内容物最常见的则是各种粉末或者粒子。在本文中，未经特殊说明，本文中的胶囊即指这种硬胶囊。

相对于片剂，胶囊剂有其独特的优势和劣势（见表1）。总体而言，胶囊剂对输入物料的属性的要求更为简单，因此所需的开发过程更短，这使其在新药制剂的开发过程中有很大的吸引力，可以有力地保障项目的快速推进。

2、胶囊结构和标准尺寸

图1. 明胶胶囊壳的结构示意图

最为常见的硬胶囊壳是两片式的结构，分为囊体和囊帽（如图1）。胶囊壳独特设计使得其可以实现预锁、锁合、排气以及调整转向和平行排列等功能。胶囊在使用前，一般处于预锁状态，在胶囊机填充机的配合下，可以快速实现囊帽囊体分离，内容物填充，囊帽囊体锁死的循环。

商业化的胶囊壳的尺寸已经标准化，从5号到000号，体积从0.13ml到1.37ml逐渐增大。对于不同型号的胶囊壳而言，其体积大小往往代表了其最大的填充体积，是在进行胶囊剂处方设计，选择胶囊壳型号时需要考虑

的重要因素。但是在实际的胶囊填充生产中，内容物的填充量主要由设备确定。当然，胶囊填充能否顺利，选择合适型号的胶囊壳是基础。不同的填充原理的设备能够填充的物料体积也不尽相同。

例如计量盘填充原理的设备，物料会形成圆柱，然后转移进胶囊囊体中，胶囊的囊体中存在些许死体积；许多半自动的填充设备，则是已用物料自身的重力填充胶囊，能够填充的体积会比“计量盘”填充的体积略大。通过填充内容物的堆密度和振实密度对评判胶囊壳大小是否合适是有帮助的。但是实际的制剂处方开发早期，不可能制备各种处方的中间体并用以测定堆密度和振实密度。

利用各个物料的真实密度，并采用预估的空隙率值，可以初步设计几个原型处方。在原型处方的基础上结合填充设计进行试错及处方调整。显然，填充内容物的体积超过胶囊的体积，填充过程可能无法顺利进行；填充内容物体积过少，一方面降低胶囊壳的利用率，增大制剂体积，同时也可能增大胶囊的制剂特性的变异性。

图2. 明胶胶囊壳的标准尺寸

胶囊壳型号选择的另一个考虑是病人的顺应性，显然，过大的胶囊将不利于病人的吞咽。2015年，FDA发布了与制剂尺寸和形态的相关的指导原则

（《Size, Shape, and Other Physical Attributes of Generic Tablets and Capsules》），尽管该指导原则主要是针对仿制药研发，但在新药制剂开发过程中的形状考虑也有重要的借鉴意义。针对胶囊剂，该原则也明确的指出，胶囊的体积不应该超过00号的尺寸。对于片剂而言，当直径超过8mm时，与吞咽相关的投诉增加。

在临床试验过程中，采用大尺寸的制剂可能是允许的，因为在严密的监控和足够的安全保障下，因吞咽发生安全性问题的几率会大大降低。而对于志在商业化的制剂，更好的选择则是尽可能避免吞咽问题，以提高病人的顺应性，增加市场竞争力。笔者认为，即使胶囊剂比片剂更容易吞咽，也应当在制剂设计中尽量遵循该限度（直径不超过8mm），即尽量使用0号及体积更小的胶囊。

3、胶囊的材质

胶囊壳主要由基质材料构成，根据需要添加着色剂、遮光剂。对于已经商业化的普通空心胶囊而言，最为常见的基质材料便是明胶和羟丙甲纤维素（HPMC）

3.1 明胶空心胶囊

明胶空心胶囊是可能是最早使用的胶囊壳，也是目前使用最为广泛的胶囊壳。动物组织在适当条件下经过脱油脂、脱矿物质等一系列工艺获得明胶。明胶在适当的稳定下溶于水形成溶液，特制的模具浸入热的明胶溶液中，溶液遇冷发生凝胶化成膜，再经过干燥抛光等后处理便得到了空心胶囊。凝胶中结晶区和非结晶区交错形成的交联结构，使得其具有优良的机械性能，刚性来源于结晶区以及不同肽链间的相互作用，韧性则来源于非晶区和水分的塑化作用。

明胶具有优良的成膜性能和机械性能，在人体温度下和生物介质中拥有良好的溶解行为，这奠定了明胶胶囊壳作为囊壳霸主的地位。另一方面，明胶空心胶囊的广泛使用必然促进其制备技术的不断发展，发展到如今，制药公司可以轻松地在市场上从不同的供应商获取优异的明胶空心胶囊。它们不仅价格低廉，而且各种性能（如重量、尺寸和崩解等）优异且变异性很小，进一步促进了硬胶囊剂的发展。但是经过多年的应用，明胶空心胶囊也逐渐展现出其不足之处。

首先，明胶是动物来源的材料，因此在面对素食病人，将会遇到一些麻烦。同时，近些年出现的“疯牛病”问题，也让明胶胶囊遭受风险。确保原辅料无BSE/TSE风险是十分必要的，审评机构也要求在相关的申报中对动物来源的辅料提供相应的申明。

从化学本质上将，明胶是由肽链构成的，不同的氨基酸残基仍然存在反应活性，例如精氨酸残留的氨基或带有额外羧基的谷氨酸，凝胶体系中的水分可能进一步提高了它们的反应活性。不同的来源的明胶肽链的构成不同，使得这一问题更加复杂。其化学特征也使其极容易和醛类、还原性糖、金属离子、表面活性剂等化学化学反应。明胶胶囊制剂最为常见的交联问题便是与其明胶的组成密不可分的。关于明胶胶囊的交联问题的解决，请读者参考药物纵横发表的梅希撰写的文章《明胶胶囊交联问题的研究思路》。此外，肽链的聚电解质结构，使其容易和带电高分子材料发生相互作用，也可能在某些性质上呈现pH敏感性。

明胶空心胶囊的另一个关键组分是水，其水含量一般在13%~16%之间，这些水分对维持明胶的弹性和韧性至关重要。如果水分过低（＜10%），明胶胶囊变脆，在胶囊机进行填充工作过程中，容易发生胶囊碎裂而影响成品质量；在运输和使用过程中也可能引发问题。另一方面，由于明胶较强的亲水性，在湿度较高时（＞70%RH）吸收的水分会迅速增加，水含量过高时，胶囊会变软发黏，甚至发生相互粘连或与包材的粘连。

因此胶囊壳必须注意储存条件。一般而言，如果湿度控制在35~65%RH温度控制在15~25℃，应该可以获得5年的货架期。由于明胶空心胶囊壳必须维持合适的水分，胶囊剂在进行处方设计时着重考虑这一点。一方面，对水敏感的API可能存在稳定性风险；另一方面，吸水性过强的辅料可能从胶囊壳中夺取水分，使胶囊壳在储存期间脆性增加。此外，明胶可以支