坦西莫司研究进展

坦西莫司研究进展

摘要】坦西莫司是用于治疗晚期肾细胞癌（RCC）的首个哺乳动物雷帕霉素靶蛋

白（mTOR）抑制剂。治疗晚期RCC的Ⅱ/Ⅲ期临床研究显示，坦西莫司对RCC有

显著疗效。具有较高的开发价值。本文就坦西莫司的研究取得的主要进展进行了

综述，为原料合成、制剂开发及质量研究等提供有价值的参考。

【关键词】坦西莫司肾癌靶向

【中图分类号】R943 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）09-0381-02

2007年5月美国FDA批准惠氏公司惠氏制药子公司的坦西莫司注射剂(商品名：Torise|)，用于治疗晚期肾细胞癌。是首个雷帕霉素哺乳动物靶(mammalian target of rapamycin，mTOR)蛋白抑制剂靶向治疗肾癌的药品，是已上市唯一可特

异性抑制mTOR激酶(细胞内调节细胞增生、细胞生长和细胞存活的关键蛋白质)

的药品。其III临床试验结果显示，与α-干扰素(目前治疗肾细胞癌的常规物，temsirolimus可将中位生存期延长3.6个月(增加50%)。[1]

坦西莫司Temsirolimus为白色或类白色粉末，无吸湿性。难溶于水；易溶乙醇。别名：CCI-779；中文名：雷帕霉素 42-[3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸酯；英

文名：rapamycin 42 [3-hydroxy-2-（hydroxymethyl）-2-methylpropanoate];分子

式:C56H87NO16;相对分子质量：1030.30，CAS登记号： 162635-04-3。

1 结构研究

近年的研究表明，西罗莫司在预防同种异体肾移植术后排斥反应、各种支架

管置入导致的血管再狭窄及抗肿瘤等方面具有重要作用。由惠氏公司开发的西罗

莫司作为抗癌药现已进入临床试验阶段，大量的试验已经证实，西罗莫司可抑制

多种癌细胞的生长。虽然西罗莫司的生物活性很强，但由于起生物利用度低和水

溶性差、结构不稳定等，使得该药物一直是通过非肠道给药系统使用，为了在临

床上更好地发挥疗效，人们对西罗莫司的结构和功能进行了大量的研究，并获得

了一系列具有临床价值的西罗莫司衍生物。

坦西莫司是惠氏公司在依维莫司的基础上研发的西罗莫司C42位丙酸酯类衍

生物，亲水性明显强于西罗莫司，是一种代表性的细胞增殖抑制药，在体外抑制

平滑肌细胞增殖方面与西罗莫司具有相似的趋势，但在相同药物浓度下，抑制作

用是西罗莫司的3倍；同时该衍生物具有与西罗莫司相当的抗肿瘤活性和细胞毒性，可单独或与其他化学药物联合给药，能够有效地抑制人类早期神经外胚层及

成神经细胞瘤的生长。更为重要的是，该药物对在体外耐西罗莫司的U251恶性

胶质瘤细胞也具有抑制作用。目前该药物已经上市，商品名为Torisel，主要治疗

肾细胞癌；同时基于该药物的洗脱支架目前正在处于动物模型实验阶段。[3]

2 合成工艺研究

坦西莫司是雷帕霉素(rapamycin)的衍生物，其专利报道的合成方法有三种。

合成方法一[4]：都是以2,2-二羟甲基丙酸为原料，经过羟基保护、成混合酸酐通

固定化酶催化对雷帕霉素进行酰化和脱保护基生成目标产物。

合成方法二[5]：首先是雷帕霉素的31位经四甲基硅烷的甲硅烷化，再以2,2-二

羟甲基丙酸为原料，经过羟基保护、成混合酸酐对雷帕霉素进行酰化和脱保护基

生成目标产物。

合成方法三[6]：区域选择性合成方法，首先是雷帕霉素的31和42位经氯化三甲

基甲硅烷的甲硅烷化，随后经过硫酸区域选择性在42位脱甲硅烷化，然后再进

行酰化和脱保护制得最终产品。

坦西莫司合成方法3

3 晶型研究

专利报道有两种晶型，有晶型I和晶型II以及无定型。晶型I的X射线粉末衍射特征峰（2θ）为7.7°、9.0°、11.4°、12.6°、13.3 °、15.0°、15.4°、16.2°、16.5°、34.8°。[7]晶型II的X射线粉末衍射特征峰（2θ）为6.6°、9.8°、14.0°、14.1°、14.5°、18.8°。[8]无定型的X射线粉末衍射约在2θ为17°处有一宽峰。[9]

异构体[10]的研究

异构体转化：坦西莫司主有A、B、C三种。B是主要异构体，存在于固态和

溶液中（≥97%），A仅存在于溶液中。坦西莫司在溶液状态中存在异构体B与异

构体C的转化。其转化条件为其有机相和水相组成的溶剂，水相pH值4-10之间，尤其是pH值为8.5时，异构体B更容易转化为异构体C。

异构体的转化

异构体C的制备方法：坦西莫司（300mg）溶于50%pH8.5的0.02M TEAA

（乙酸-三乙胺）缓冲盐-50%乙腈溶液中，室温反应45min转化停止，用二氯甲烷萃取，有机层旋转蒸发浓缩，再经色谱制备。色谱条件：NOVPAKTM HR C-18 色

谱柱（300×19mm），流动相：38%A-62%B（A：90%pH3.5的0.02M TEAA缓冲盐-10%乙腈；B：：10%pH3.5的0.02M TEAA缓冲盐-90%乙腈。）流速为20ml/min。收集异构体C（约20min出峰），用二氯甲烷萃取，有机层用50ml水洗涤2次，用无水Na2SO4干燥，有机层旋转蒸发浓缩至1ml，转移至一小瓶，加正己烷析

出沉淀，必要时进行二次色谱制备，将获得的白色粉末用氮气吹干溶剂并干燥，

即得纯的异构体C，经高效液相色谱检测纯度为98.4%。

4 制剂处方工艺的研究

根据坦西莫司的化学性质，制剂处方工艺中需避免氧化和水解、控制金属和

酸的含量、避光；加VE作为抗氧化剂；无水乙醇和丙二醇作溶剂；无水柠檬酸

作为稳定剂；氮作为惰性填充盖瓶。[11]

5 药理学研究[12]

Temsirolimus是一种mTOR(哺乳动物的雷帕霉素作用靶点)抑制剂，它可以与

一种细胞内蛋白(FKBP-12)相结合，这种蛋白–药物结合物可以抑制mTOR控制细

胞分裂。mTOR可以磷酸化激活p70S6k和S6核糖体蛋白，mTOR下游区的磷脂

酰肌醇（-3）激酶/AKT（PI3K/AKT）信号转导通路被阻断后，其活性将受到抑制

可以使G1期的肿瘤细胞生长停滞。采用肾癌细胞为研究对象的体外研究表明，temsirolimus可以抑制mTOR的活性并且降低缺氧诱导因子HIF-1、HIF-2α及血管

内皮生长因子水平。

6 安全性研究[13]

在Ⅰ期临床试验中，对temsirolimus的安全性进行了评价。受试的实体瘤患

者静脉输注本品，剂量为0.75～19.1mg/m2，输注时间为30min，连续5天，2周为一个疗程。对来自51位用药者的262个有效数据进行分析和评价的结果表明，temsirolimus具有的剂量限制性毒性(DLT)包括低血钙症、转氨酶升高、呕吐、腹

泻和虚弱等，其他轻至中度的不良反应还有中性粒细胞减少、红疹、黏膜炎症、

发热、高三酰甘油血症和过敏反应等。在本实验进行的第一个疗程中,2116mg/m2

剂量组有1例发生无症状的低血钙症 (3级)，在19.1mg/m2剂量组,有1例转氨酶

升高(3级)，1例出现呕吐(3级)、腹泻(2级)和虚弱(2级)现象，并有3位病人因发

生严重的血小板减少而不得不将用药剂量降低至15mg/kg以下。