医学新型抗凝药物的使用进展

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24
NOAC vs 华法林
阿哌沙班： ARISTOTLE研究 （小结）
阿哌沙班在房颤预防卒中及全身性栓塞方面均优于华法林，且出 现重大出血事件的风险明显降低
阿哌沙班还与全因死亡风险下降11%相关 (95% CI：0.80 ~ 0.99，
P=0.047)。
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25
NOAC vs 华法林
依度沙班： ENGAGE-AF研究
January CT, et al. 2014 AHA/ACC/HRS A.trial Fibrillation Guideline. JACC (201349 )
NOAC在房颤患者中的临床应用
非瓣膜性房颤患者应用NOAC的中国专家建议
在充分评估出血风险的前提下，建议CHADS2评分1分以上的房 颤患者均可选择NOAC，但还需考虑肾功能、患者依从性等实际 问题。
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26
NOAC vs 华法林
依度沙班： ENGAGE-AF研究
疗效—卒中或全身性栓塞事件分析 安全性—主要出血性事件分析
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27
NOAC vs 华法林
依度沙班： ENGAGE-AF研究 （小结）
与华法林相比，依度沙班60mg/日可降低非瓣膜病房颤且肌酐清 除率≤95 mL/min的患者的卒中风险（HR=0.68; 95% CI, 0.550.84），且发生大出血的风险降低，在整体研究人群的HR为0.8 （95%CI, 0.7-0.91），在肌酐清除率≤95 mL/min患者的HR为 0.84（95%CI, 0.73-0.97）。
择 中国患者、亚洲患者在疗效和安全性方面与全球总体结果基本一致
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18
NOAC vs 华法林
利伐沙班： ROCKET-AF研究
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19
NOAC vs 华法林
利伐沙班： ROCKET-AF研究 主要疗效终点—脑卒中及非CNS栓塞
事件发生率 利伐沙班组 1.71 华法林组 2.16
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20
NOAC vs 华法林
Patients with Atrial Fibrillation
对于 CHA2DS2-VASc 评分≧2 分的房颤患者，除有禁忌症，推荐使用华法林 或NOAC抗凝。推荐等级: Class I / Level of Evidence B
对房颤合并终末期肾病或血液透析的患者，禁止使用NOAC。推荐等级: Class III / Level of Evidence C
新型口服抗凝药物进展
洪葵 南昌大学第二附属医院
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1
主要内容
抗凝药物概述
传统口服抗凝药物 （华法林）
新型口服抗凝药物 （NOAC）
NOAC vs 华法林 达比加群
利伐沙班 阿哌沙班 依度沙班
NOAC在房颤患者中的指南推荐
NOAC的潜在局限性 .
2
抗凝药物概述
抗凝药物的发展历程：
普通肝素 1930s
利伐沙班： ROCKET-AF研究 （安全性评估）
利伐沙班组ICH、重要器官出血及致死性出血更少
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21
NOAC vs 华法林
利伐沙班： ROCKET-AF研究 （小结）
— 利伐沙班在预防卒中及 非CNS栓塞方面不劣于 华法林
— 在安全性方面，二者出 血和不良事件的发生率 相近，但利伐沙班组 ICH、重要器官出血及 致死性出血事件更少
0
1-2
≥3
卒中，出血病史或出血倾向，INR不稳定(TTR
<60%)，年龄≥65岁，药物或酗酒（每项1分，
最高9分）
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NOAC在房颤患者中的临床应用
Article-1
CHA2DS2-VASc评分 结论：
与CHADS2评分相比，CHA2DS2-VASc 评分将更多的房颤患者归类于高危组，且高 危组卒中发生风险更高，并显示已接受抗凝 治疗的AF患者仍然存在卒中风险，且随评 分系统分值的增高而升高，提示卒中预防性
Hong K. Group. HAS-BLED score for predicting major bleeding risk in anticoagulated patients with atrial fibrillation . CLIN CARDIOL,accepted,2015 .
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NOAC在房颤患者中的临床应用
缺点： ① 起效慢 ② 需规律监测INR ③ 食物相互作用 ④ 药物相互作用 ⑤ 剂量需要调整
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6
抗凝药物概述
对新型口服抗凝药物的研发
有效性及安全性不劣于甚至优于华法林 服用方法简单 不需要频繁监测和剂量调整 与药物、食物之间的相互作用较少
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7
抗凝药物概述
新型口服抗凝药物 （NOAC）
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43
NOAC在房颤患者中的临床应用
非瓣膜性房颤患者应用NOAC的中国专家建议
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44
NOAC在房颤患者中的临床应用
2013 EHRA指南：
服用NOACs的AF患者并发ACS急性期处理
正在服用NOACs的AF患者并发ACS时，应按如下建议处理
暂停药物
立即起始DAPT (除高出血风险患者)
2012年 ESC颁发AF诊治指南对NOAC的应用建议
对于 CHA2DS2-VASc 评分≧2 分的房颤患
者，除有禁忌症，推荐使用华法林或新型口
服抗凝药物（达比加群、利伐沙班、阿哌沙
班）抗凝治疗（IA 类推荐）
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37
NOAC在房颤患者中的临床应用
2012年 ESC颁发AF诊治指南对NOAC的应用建议
Major Bleeding
Lancet 2014; 383: 955–62
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31
NOAC vs 华法林
4种NOACs vs 华法林的荟萃分析
次Fra Baidu bibliotek有效性及安全性事件分析
Lancet 2014; 383: 955–62
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32
NOAC vs 华法林
4种NOACs vs 华法林的荟萃分析 (小结)
抗凝药物治疗需要正确评估而规范化实施。
Hong K. Meta-Analysis of CHADS(2) versus CHA(2)DS(2)-VASc.
Tex Heart I J. 2015;42(1):6-15.
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NOAC在房颤患者中的临床应用
Article-2
HAS-BLED评分 结论：
HAS-BLED评分预测房颤患者抗凝治疗 出血风险的价值优于HEMORR2HAGES和 ATRIA评分，或CHADS2和 CHA2DS2VASc评分。在临床上，对评估房颤抗凝相 关的出血风险，HAS-BLED评分更为准确和 实用。
特殊临床情况： ① 瓣膜病房颤（中重度瓣膜狭窄和机械瓣） ② 老年人 ③ 慢性肾脏疾病
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42
NOAC在房颤患者中的临床应用
非瓣膜性房颤患者应用NOAC的中国专家建议
特殊临床情况：
④ 择期外科手术
⑤ 经导管射频消融围手术期 ⑥ 外科急诊手术 ⑦ 冠心病 ⑧ 房颤复律治疗 ⑨ 急性卒中和（或）TIA发作 ⑩ 合并肿瘤
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16
NOAC vs 华法林
达比加群： RE-LY研究 （亚洲患者亚组分析） 亚洲患者的主要重点结果与RE-LY总体人群一致
Hori M. , et al. Stroke. 2013 Jul;44(7):18911-76.
NOAC vs 华法林
达比加群： RE-LY研究 （小结）
达比加群150mg 与控制良好的华法林相比： —显著降低房颤患者的卒中和全身性栓塞风险 —显著降低颅内出血、危及生命的出血和总体出血风险 对于出血高风险的特殊人群，达比加群110mg可作为一种更安全的选
of DVT and PE, as well as for atrial fibrillation ）
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NOAC抗凝途径
9
抗凝药物概述
4种NOAC的药代途径
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10
抗凝药物概述
4种NOAC的药理学特性
获中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准 用于非瓣膜性房颤患者
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11
抗凝药物概述
4种NOAC的用药剂量
为减少出血风险，某些患者应该选择低剂量，如HAS-BLED评分
≥3分、年龄≥80岁、肾功能不全（CrCl：30-50ml/min）等。
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40
NOAC在房颤患者中的临床应用
非瓣膜性房颤患者应用NOAC的中国专家建议
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41
NOAC在房颤患者中的临床应用
非瓣膜性房颤患者应用NOAC的中国专家建议
静脉间接Xa 抑制剂
低分子肝素 VKA
1980s
2002
1940s
口服 IIa 抑制剂
2004
口服Xa 抑制剂
2008
抗凝药物的趋势：单靶点，有效，简便，安全
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3
抗凝药物概述
目前临床常用抗凝药物
项目
注射用抗凝药物
口服抗凝药物
代表药物
低分子 肝素
磺达 肝癸钠
华法林钠 达比加群 依度沙班 阿哌沙班 利伐沙班
经FDA批准用于AF预防栓塞的NOAC：
达比加群 dabigatran (Pradaxa® )
利伐沙班 rivaroxaban (Xarelto® )
阿哌沙班 apixaban (Eliquis® )
依度沙班 edoxaban (Savaysa® )
（2015年1月FDA批准edoxaban for the treatment
2015年1月份，依度沙班（Edoxaban）获得FDA批准在美国上 市，适用于降低非瓣膜性心房颤动患者的中风和全身性栓塞的风 险。
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28
NOAC vs 华法林
4种NOACs vs 华法林的荟萃分析
将4种NOAC vs 华法林的大型III期临床研究纳入进行荟萃分析，探索其预 防房颤卒中的有效性及安全性
II、VII、IX、
作用靶点 II、X
X
X、蛋白C、
II
X
X
X
蛋白S
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抗凝药物概述
传统口服抗凝药物
华法林
1954年，美国FDA批准 双香豆素类口服抗凝药 抑制维生素Ｋ在肝脏细胞内合成因 子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ
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5
抗凝药物概述
传统口服抗凝药物
华法林的应用，喜忧参半
优点： ① 有效 ② 可被迅速逆转 ③ 价格便宜
评分
低危 中危
高危
卒中风险计算方法
CHADS2
积分=0 积分=1 积分≥2
心力衰竭※、高血压、年龄≥75岁、糖尿病和既 往卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)或血栓史；
其中，前4项每项1分，最后1项2分
CHA2DS2-VASc
无危险 因素
（积分 =0）
1个主要危 1个非主 险因素或 要危险 ≥2个临床
因 相关的非主
当口服抗凝药物适用时，由于副作用、不耐受、难 以维持治疗窗内时间或者无法监测 INR 导致无法使 用经剂量调整的华法林时，推荐给予直接凝血酶抑 制剂（达比加群）或口服 Xa 因子抑制剂（如利伐沙
班、阿哌沙班）抗凝治疗（IB 类推荐）
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38
NOAC在房颤患者中的临床应用
AHA颁发AF诊治指南对NOAC的应用建议 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of
素（积 要危险因素 分=1） ≥4（积分
≥2）
主要危险因素：既往卒中或短暂性脑缺血发作 (TIA)或血栓史，年龄≥75岁(每项2分)；
临床相关的非主要危险因素：心力衰竭※、年龄 65～74岁、高血压、糖尿病、血管疾病﹡、女
性(每项1分)。
高血压，肾功能异常(CrCl <50)或肝功能异常，
HAS-BLED
Lancet 2014; 383: 955–62
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29
NOAC vs 华法林
4种NOACs vs 华法林的荟萃分析
Stroke or systemic embolic events
Lancet 2014; 383: 955–62
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30
NOAC vs 华法林
4种NOACs vs 华法林的荟萃分析
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12
NOAC vs 华法林
4项大型III期临床试验 随机、对照、双盲、国际多中心临床试验
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13
NOAC vs 华法林
4项大型III期临床试验
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14
NOAC vs 华法林
达比加群： RE-LY研究
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15
NOAC vs 华法林
达比加群： RE-LY研究
达比加群150mg较华法林显著降低缺血性卒中风险24%
NOACs可以避免常规监测的“不方便”，提高治疗率 相比华法林而言，NOACs具有更高的风险-效益比，
主要表现为显著降低卒中、颅内出血以及死亡率，但 主要出血事件方面与华法林相似，并可增加胃肠道出 血的风险。 NOACs完全取代华法林？——尚不确定
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33
NOAC在房颤患者中的临床应用
栓塞和出血评分系统
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NOAC vs 华法林
阿哌沙班： ARISTOTLE研究
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23
NOAC vs 华法林
阿哌沙班： ARISTOTLE研究 主要疗效及安全性分析 —与华法林相比，阿哌沙班可将出现主要终点(缺血性或出血性卒中
或全身性栓塞)的风险降低21%，并将出现重大出血事件的风险降 低31%，差异有统计学意义