第二讲：工业化放大

实例1: 4-羟基香豆素的工业化放大
O
O O
O Cl
O
+
-
O O
O Na+
OH O
O
该反应是将乙酰水杨酰氯的甲苯溶液于0度下滴入乙酰乙酸乙酯钠盐的水溶液中, 但因乙酰乙酸乙酯钠盐的水溶性很小,在0度下物料非常黏稠,当滴液滴入反应液表面时, 分散很差(远不如小试),故收率较低 分析: 上述问题是因搅拌不好,物料分布不开,造成局部过浓.过热所致 措施: 将乙酰水杨酰氯的甲苯液改成喷雾加料, 或者将底物加入甲苯(甲苯相会浮于表面),当滴液滴至甲苯中时, 被甲苯大大的稀释了,局部过热现象也可以避免.
3.2 原料.中间体的可用性评价
1.原料是否可用往往不只取决于纯度,而取决于原料中的杂质含量 2.原料中杂质含量往往缺少上限指标 3.同一种原料用于不同的目的有不同的指标 4.同样的原料在不同材质.不同设备中生产的中间体不同
例1：甲灭酸的制备
COOH Cl H2N COOH H N
+
例2: 原料氯苯用于不同场合 氯苯用于制备对溴氯苯：二氯苯含量为主要控制指标,铁离子则无需控制; 氯苯用于光氯化反应溶剂：并不严格限制二氯苯含量,对铁离子则需严格控制. 例3: 纯度（purity，GC、HPLC面积比），含量assay，重金属含量和种类
R1 F O R3 CF3 KF R2
R1 F F R3
190 DEGREE 8h
批号 反应温度(T1) 油浴温度(T3) 二氟杂质(%) 1 190 230 8% 2 190 210 3% 3 190 低于200 0.8%
O COOH O O O SOCl2 20-50DEG O Cl
夹套的加热介质:蒸汽加热改为热水加热
原料.中间体的可用性评价的两个方法
• 1.分析测试与实验验证相结合 • 2原料评价与中间体的评价相结合
3.3 设备的可用性评价
1.混合状态是否满足工艺需要 2.反应设备的最小投料容积 3.加热介质是否有温度指示且可控制在工艺要求的范围内 4.滴液点的温度是否可控制 5.反应设备是否做到了工艺要求的清洗和干燥程度 6.反应设备是否达到了工艺要求的密封程度
3 工业化放大的准备
3.1 安全准备
1.MSDS的准备：腐蚀性、高毒性、易燃易爆物品 2.工业化过程中静电、过氧化物产生的可能性,以防止爆 炸事故，氧气、酚类、醚类、硝基化合物等 3.留意真空 设备的泄漏问题.（进的是氧气） 4. 尽可能多的提供差热分析数据,以预防各个过程可能的安全 隐患 5.不要吝惜惰性气体的使用和保护
主要参考文献：陈荣业 有机合成工艺优化
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釜式反应器的放大效应
温度梯度.浓度梯度不同 换热比表面积与反应周期不同 死区与设备清洗不同 温度指示的偏差不同
• 2
• •
反应过程的重要影响因素
2.1 混合状态的影响 2.2 温度的影响和控制
• 3
• • • 3.1 3.2 3.3 3.4
工业化放大的准备
安全准备 原料.中间体的可用性评价 设备的可用性评价 工艺的准备及管理
有机合成反应的
工业化放大
2012年11月23日
什么被放大了？
• 放鞭炮
危险因素和不确定因素
• 危险因素： 热效应，温度急剧上升，压力增加 安全系数 密闭、半密闭空间 (气体置换方式）
• 不确定因素 加料方式，加料时间 加热方式和升温速率 搅拌效果 ……
• 1
• • • • 1.1 1.2 1.3 1.4
油浴温度(T3) 收率(Y)
180
230 43%
180
210 58%
180
200 66%
180
190 75%
1.实验室的小试条件未达到最佳 2.该反应有副反应,其活化能高于主反应,故高温对主反应不利 3.壁温的影响十分显著 4.吸热反应以及吸热操作（蒸馏等），要考虑加热介质的温度
R1 R2 Cl O R3 CF3 KF R2
例1: 某厂某个产品,经多次试车均远远低于小试水平 措施:外聘有工业化经验者,增加该步反应投料量 效果:该步反应达到小试水平 原因:最初试车时投料不足,温度计未能测到反应液真实温度 例2: 小试加氢效果好，但是试车反应慢，转化率低 原因:搅拌不好，固体催化剂混合不好 措施:改进搅拌形式和转数
3.4 工艺的准备及管理
1.2 换热比表面积与反应周期不同
反应主要发生在接触面（表面、界面等） 按照类似球体考虑： S/V=1/（3R） 即比表面积与设备的直径成反比
r传热 =K.S.Tm
即传热速度与换热面积成正比
一般情况下：移热时间与小试的放大倍数成反比; 再考虑反应前后的预热.冷却因素, 反应时间将数倍甚至十几倍于小试.
反应周期加长的影响
• 平行副反应: A B A C 对选择性的影响不显著
• 连串副反应: D E F 对选择性有显著的影响
1.3 死区与设备清洗不同
死区:不流动的区域和积存物料的区域
不反应：铁粉，镁粉，氢氧化钠 影响反应 交叉污染
找死区：底阀、管道转弯、阀门连接处……
工业化设计应避免死区, 工业化试车应注意死区的影响
影响:反应的选择性;产品的纯度 死区的清洗：水试，溶剂试车 死区的干燥
1.4 温度指示的偏差不同
•
温度测量方式不同：
套管到导热油到温度计， 或传感器等
如何区分反应的控制因素
• 热力学控制
• 动力学控制 • 反应温度 • 反应物浓度
反应类型
• 简单反应：热力学控制平衡移动的反应，不存在温度效应和浓度效应
1. 起草详细的实验枇记录
2. 操作培训
4 工业化放大的设计技巧
1. 实用性 2. 多功能型 3. 经济性 4. 科学性 （例如循环上水和循环下水的高度 单釜排空管和公用排空管的高度）
管道反应器的使用 微波反应器的使用等
牢记要点：
• MSDS • 静电和过氧化物 • 搅拌 • 升温方式 • 加料方式（先加、后加、滴加、稀释加等）
yes
均相反应
yes
放热反应
yes
动力学控制
yes W
no W S
no
no W S
no
W: 慢速搅拌 S: 剧烈搅拌
强力搅拌的方式： 破乳的方法:氯化钠、2-辛醇
2.2 温度的影响和控制 几个温度概念： 反应液主体温度，釜壁温度，夹套介质温度，滴液点温度， 死区温度，滴加罐液体温度
2.2.1 吸热反应的温度控制 T2=f(T1,T3) 则T2=f(T3) 若T1不变 T1:反应温度 T2:壁温 T3:夹套温度
2.2.2 放热反应的温度控制
放热反应：热量来自化学反应。 放热反应的浓度过浓,温度过高,完全集中在滴液点处. 工业化放大的成败也完全取决于滴液点处温度梯度.浓度梯度的解决
要点： 1.良好的搅拌 2.将液滴倒流至搅拌直径最大处（不可釜壁下流） 3.减小液滴,实现好的分布（喷雾等） 4.降低滴液温度减小局部过热（滴液的温度低于反应温度） 5.反应温度实行最低限控制（T1~T2) 6.增加滴液中的溶剂量(有效避免放热反应的局部过热）
案例: 氯气引发自由基导致产生氧自由基或形成新的 过氧化物，引发爆炸 措施： 特殊尾气的特殊处理
大量的事实表明
1.有机合成反应过程中的爆炸事故主要是由自由基引起的
2.氧自由基是产生过氧化物并导致爆炸的内因
3.气相处于爆炸极限范围内是导致爆炸的外因 注意事项： 非氧气的氧化反应：氮气置换、氮气回压 用氧气的氧化反应：纯氧比空气安全
Байду номын сангаас
• 4
工业化放大的设计技巧
1 釜式反应器的放大效应
放大效应的定义:在工业化装置上无法实现小试的收率和质量,这种现象叫做放大效应
热力学控制 动力学控制
传热与传质
1.1 温度梯度.浓度梯度的不同
分散不及时
局部过浓 Δc
局部过热 ΔT
副反应
TA’-T0>>TA-T0 (T0：设计的反应温度，TA’ ：工业化时液滴的温度， TA：小试时液滴的温度） 工业化的任务 :TA’<=TA 即将集中在降低A’点（关键点）的温度和浓度
例 2：
NaOCH3 benzene refluxing R O NaOCH3 benzene refluxing R R O O R
COOCH3
O
+
COOCH3
O
OH
O R
浓度效应: 甲基酮的加入方式
例:3：
X n-BuLi/hexane -60 to -70DEG X Li X X X HCOOCH3 -60 to -70DEG X CHO
例一:南方某厂制2,4-二硝基氟苯的减压蒸馏过程
Cl NO2 DMSO F NO2
+
NO2
KF NO2
+
KCl
先滤去KCl,再减压蒸除溶剂和产物后的空釜放空时发生爆炸 分析:产物中有二硝基酚产生,酚残留在釜内, 放空时高温氧化生成过氧化物,过氧化物分解爆炸
F NO2 H2O OH NO2 O2 O O H NO2
• 复杂反应:扩散或者动力学等控制平衡移动的反应 非均相催化反应（吸附活化、反应、解吸） 液液非均相反应（界面反应）PTC phase transfer catalyst 非均相反应、热力学控制的（非动力学控制的） 放热反应需要强力搅拌
2 反应过程的重要影像因素
2.1 混合状态的影响
化学反应
复杂反应
NO2
NO2
NO2
措施: 1.蒸除溶剂后,产物于低温下碱洗除酚
2.放空前先冷却减压蒸馏釜 3.减压蒸馏釜充气时用氮气代替空气
例二: 二氯乙烷减压蒸馏过程爆炸
案例: 反应溶剂为二氯乙烷，微弱真空下蒸馏回收溶剂，因
进入空气，达到爆炸极限范围
措施： 改为常压蒸馏或氮气保护减压蒸馏
例三: 氯化反应排空总管爆裂
控制壁温的唯一手段就是控制夹套的加热介质的温度
某杂环化合物环合反应的放大
HO NH3
OH
N H
+
H2O
该反应为吸热反应,在不锈钢反应釜内进行,反应于180度下进行6小时,最高压力为2MPa, 小试收率60%~65%,测得工业化过程中不同批次.不同温度下的不同收率由下表给出
批号 1 2 3 4
反应温度(T1)
浓度效应: 滴加液体稀释，强力搅拌，温度底限等
EXAMPLE:
N NH2 NaNO2/acid -5 to 0DEG N
+
HSO4Cu2+ water
OH
R
R
R
浓度效应: 滴加重氮盐，滴加的温度，水蒸汽蒸馏产物酚等
X CuCN/DMF Refluxing OH CN
+
R R
R
浓度效应: 滴加主要底物卤代物 温度效应：滴加的温度（高温滴加还是常温一次性加入？）