亲水骨架片的配方与设计

亲水骨架片的配方与设计
孙霞，于海春，张莉，杨继荣，刘瑞明
上海卡乐康包衣技术有限公司
口服给药已经成为最普遍最受欢迎的给药途径。

调查显示，它也是新药及新制剂研发过程中最优先使用的给药途径。

口服途径的流行得益于它的如下优势：病人易接受，容易给药，剂量准确，生产成本较低且通常产品的有效期较长。

对于大多数药物来说，传统的多剂量给药的速释制剂也可以提供满意的临床疗效，并能够在疗效和安全性之间进行适当的平衡。

开发缓释制剂是为了提高药物的治疗效果，在控制疾病的同时将副作用减少到最低。

除了临床上的优势，创新的缓释制剂还能为制药企业提供控制其产品生命周期的机会。

本文将重点讨论骨架系统（片剂），这一缓释制剂工业生产中常用的方法。

这里还将阐述构成骨架的不同聚合物材料的选择以及配方，及生产中的变量对缓释制剂设计和性能的影响。

定义
美国药典（USP）是这样定义缓控释（MR）制剂的，“可以选择性地改变药物释放的时间和/或部位以达到治疗或使用方便等目的的制剂，且这些是传统制剂如溶液剂，软膏剂或速释制剂无法达到的”。

其中一类缓控释制剂是缓释制剂，它的定义为“和现有的传统制剂（溶液剂或速释制剂）相比，给药频率减少一半或者显著提高患者顺应性或治疗效果的制剂”。

现在市场上几乎所有口服缓释制剂都属于下列两类技术：
1. 亲水、疏水或中性骨架系统：由控制释放速率的骨架材料组成，药物即通过此材料溶出或分散出来。

2. 储库（包衣）系统：在此系统中，高分子包衣材料包裹含药芯材。

根据所用高分子材料的不同，储库系统可分为两种类型：
(a)简单的扩散/溶蚀系统：该系统的含药芯材包裹于亲水或水溶性的高分子包衣材料中。

药物的释放通过包衣材料的扩散或者高分子材料溶蚀后实现。

(b)渗透泵系统：该系统的药芯包含在一层半透膜中，为了药物释放，该膜上有机械或激光打的小孔。

药物的释放通过药芯产生的渗透压实现。

缓释口服给药系统：亲水骨架片
在缓释剂型中，制备骨架片是最简单和最有成本效益的方法。

大多数上市骨架片配方和制备工艺与传统的片剂制备工艺相近，即混合、制粒、压片和包衣等步骤。

典型的缓释骨架片的处方组成包括主药、释放延迟聚合物、一种或多种辅料、助流剂和润滑剂。

为改善或优化配方系统的药物释放和/或保证药物的稳定性，其他功能性组分比如缓冲剂、稳定剂、助溶剂和表面活性剂也可包含在处方组成中。

亲水性骨架片是最常用的口服缓释系统，纤维素醚尤其是HPMC已成为亲水性骨架系统的首选材料。

为说明基本配方原理，我们选择了纤维素醚中的HPMC进行讨论，大多数亲水性骨架系统的设计基本原理和性能与HPMC的一致。

亲水性骨架片中的纤维素醚
HPMC是由含有甲氧基和羟丙氧基基团的烷基羟烷基纤维素醚组成。

取代基团的类型和分布会影响聚合物的物化性质，比如水化速率和程度、表面活度、生物降解和机械塑性。

纤维素醚分子量的不同使它们在大量的有着不同溶解度及剂量的药物缓释配方上成为多面手。

另外，它们是非离子型的水溶性聚合物，因此大大减少了与其他配方成分的相互作用，并且用它们制成的骨架表现出非pH依赖特性的药物释放曲线。

HPMC的水溶性使其在从3-11的较宽的pH值范围内稳定，同时能防止酶的降解。

根据羟丙基和甲氧基取代度的不同，HPMC分为四种不同的化学类型（A、E、F和K）。

METHOCELTM E (羟丙甲纤维素2901 USP)和K（羟丙甲纤维素2208，USP）是缓释配方中应用最广的两种化学类型。

羟丙甲纤维素是高亲水性的，因此当它与水接触时会迅速地水合。

另一方面，由于羟丙基是亲水性的，而甲氧基是疏水性的，因此所含羟丙基与甲氧基的比例不同，会影响聚合物与水作用的程度。

这一特性会影响水在凝胶层的运动及药物的释放。

用于缓释制剂配方中的羟丙甲纤维素的粘度级别包括E50LV CR、K100LV CR、K4M CR、K15M CR、K100M CR、E4M CR 和E10M CR。

20℃时此类聚合物的2%的水溶液的粘度范围从50到100000cPs。

其他用于处方中的非离子型纤维素醚还有高粘度的羟丙纤维素（HPC）和羟乙基纤维素（HEC）。

也有将离子型的纤维素醚，如中低粘度的羧甲基纤维素钠（Na CMC）和其他非离子型的聚合物放在一起使用。

聚氧乙烯(环氧乙烷)（PEO）也是一种非离子型水溶树脂,有从100000到7000000道尔顿不同分子量范围级别的产品可以使用。

PEO经常用于缓释的级别包括POLYOX WSR-205NF，WSR-1105NF，WSR N-12K NF，WSR N-60K NF，WSR-301 NF，WSR-303NF和WSR Coagulant NF。

在亲水的聚合物中，他们是水合速度最快的水溶性聚合物，这一特性使PEO适用于那些起始释放要求较低的药物。

药物从亲水骨架中的释放
在摄食后，药物从亲水骨架片中的释放机制是很复杂的，它是以药物的扩散，溶蚀，骨架表面外层的聚合物的水合为基础的。

典型地，当骨架片置于水性溶液或胃肠液中的时候，片剂的表面变湿，聚合物在骨架周围水合形成胶状结构，这就是凝胶层。

在这个阶段片芯基本保持干燥。

对于高水溶性药物，这个现象可以因为骨架片表面或周围药物的存在而导致药物在初期的突然释放。

当更多的水渗透到骨架片芯的时候，凝胶层随着时间而增长，凝胶层厚度的增加为药物的释放提供了扩散的屏障。

同时，当外层完全水合后，聚合物链完全松驰，不再维持凝胶层的完整，导致骨架表面的分解和溶蚀。

水通过凝胶层继续向片芯渗透，直到完全溶蚀。

水溶性药物通过溶蚀和扩散机制结合的形式释放，而溶蚀是不溶性药物的释放机制。

亲水骨架的配方
典型的亲水骨架配方包括药物、聚合物和辅料。

这些成分可以被直接压片或经过干法、湿法或热熔制粒后压片，这取决于药物的属性、辅料及药厂对制备过程的偏好。

亲水骨架的研究已经被很大地经验化，骨架配方的设计没有一个通用的配方或方法学。

可以使用不同的生产原理和过程、不同的亲水或疏水的聚合物制成释放曲线一样的缓释骨架产品。

在接下来的部分，会选择一些HPMC骨架的基本配方参数及制备考量的因素做一般指导性地讨论。

（1）药物的特性
药物溶解度及剂量是缓释片剂配方中最重要的考量因素。

通常，极端的药物溶解度与高剂量的缓释配方具有挑战性。

溶解性非常低的药物（如<0.01mg/ml）可能溶解得很慢或通过骨架的凝胶层扩散得很慢。

因此释放的主要机理可能是通过骨架表面的溶蚀作用。

对于有极大水溶性的药物，药物是通过在凝胶层里的溶解扩散到溶媒中去的。

因此，控制那些影响药物在凝胶层内扩散的因素（如pH、凝胶浓度和游离水的可用度）和药物溶解及从凝胶层释放后确保凝胶层完整性的参数非常重要。

对于水溶性药物，高粘度级
别的HPMC常用于扩散控制系统。

对于难溶于水的药物，低粘度级别的HPMC用于溶蚀占主导释放机制的配方中。

根据药物的溶解度，可能还需要混合不同粘度级别的聚合物，以获得中间粘度级别的HPMC产品以达到理想的释放动力学条件。

对难溶性的药物，药物的粒径也是影响释放曲线的主要因素。

药物粒径的减少引起溶解性的增加，因此药物释放速率更快。

（2）聚合物用量
在HPMC亲水凝胶骨架片中聚合物的用量和粘度是控制药物释放的主要因素。

根据剂量大小和释放要求，聚合物的典型用量范围是20-50%(W/W)，对于高水溶性药物，为达到缓释目的，聚合物有一个极限用量，进一步增加聚合物的用量也不会降低药物的释放速率。

但是，为了得到稳定的配方，建议用量为30%。

聚合物的粒径大小是另一个重要因素，粒径越细聚合物的水合速率越快，因此药物控释的更好。

解决这个问题的方法是采用细粒径级的聚合物。

（3）其他辅料：
◆填充剂
水溶性的(例如：乳糖)，水不溶性的(例如：微晶纤维素, 磷酸二钙)和/或部分水溶性的(例如：部分预胶化淀粉)填充剂通常被应用在亲水凝胶骨架片中，以提高片子的药剂性质(提高可压性、流动性和机械强度)或修饰药物释放曲线。

在骨架片中采用高剂量的水溶性填充剂，摄取水份更快更多，导致凝胶强度更弱，凝胶层更高的溶蚀，因此药物更快的释放。

水不溶性但有微弱膨胀的填充剂，保留在凝胶结构内，通常导致释放速率减慢。

有报道在骨架片中，部分预胶化淀粉，例如Starch 1500可减慢药物的释放速率。

对高、中水溶性的药物，释放速率的顺序如下：乳糖>微晶纤维素>部分预胶化淀粉。

◆释放调节剂和稳定剂
如前所述，HPMC是一个非离子型聚合物，因此骨架中聚合物的水合和凝胶的形成基本上是非依赖于所采用的溶出介质的pH。

但是，如果骨架中的药物呈pH依赖的水溶性(弱酸或碱)，则还是会表现出pH依赖性。

弱碱性药物的pH非依赖型的骨架片，联用酸性辅料可使释放不依赖外部的释放介质。

与碱性药物相似，弱酸性药物要联用非聚合的碱/强碱的盐和聚合的pH产物。

◆盐和电解质
一般来说，在聚合物溶液中随着离子浓度增加，聚合物水合或溶解性下降。

另外，溶液中离子的类型影响聚合物的水合变化程度。

这种纤维素醚对离子效应的易感性遵循离子促变序列(盐酸<酒石酸<磷酸和钾<钠)。

在低离子强度时，聚合物的水合是未受影响
的，但是高离子强度可能导致失去骨架凝胶的完整性。

这些影响的程度由聚合物的类型和离子的促变序列来决定。

仅仅在片剂或溶出介质中含有高浓度的盐或电解质情况下，电解质或盐的影响是重要的。

在体内，有较低的离子强度影响聚合物的水合，但这对释放有显著的影响。

（4）生产方法
亲水凝胶骨架片可以采用传统的片剂生产方法, 即直接压片(DC)，湿法制粒或干颗粒法(滚压法或重压法)。

由配方自身性质或纯粹由生产者的偏好来决定。

HPMC通常有很好的可压性和机械强度。

有报道高分子量的HPMC可能比低分子量经受更少的塑性流变，因此需要更高的压力而变形。

水性湿法制粒通常采用一个喷雾系统来避免软材中形成粘块。

粘合剂的加入不是必须的，因为HPMC本身具有很好的粘合性能。

当所用聚合物用量适宜时，压片力对药物释放的影响是最小的。

有人可能把压片力的变化和片子的多孔性联系。

但是，亲水凝胶骨架片的多孔性与最初的致孔性无关。

一旦有足够的片子硬度适合于工艺进行，片子的硬度对药物释放曲线将很少有进一步的影响。

为了保证稳定的致孔性和避免空气卷入干燥片芯，生产骨架片必须考虑一个预压步骤。

据报道，压片速度对片子的抗张强度有反相的影响，因而推荐低压片速度。

稳健的配方，也就是说对例如颗粒过湿效应或变化的片子硬度等生产工艺的变化不敏感，可从含有内加更少量的HPMC和外加剩余的HPMC的配方中得到。

（5）剂型的性质
片形和大小的变化可能会引起供药物释放的表面积的变化，因此影响从骨架中药物释放的曲线。

片子的大小可能也规定了所需的聚合物用量。

有报道说更小的片子需要更高的聚合物用量，因为它有更高的表面/体积比，因而缩短了扩散通道。

（6）薄膜包衣
在制剂工业中，片剂进行薄膜包衣已被大众所接受。

片剂进行包衣的原因也多种多样，例如提高片剂的稳定性，掩味，改善片剂外观，便于不同药物的区别，片剂品牌化，提高片剂的包装效率，以及改变药物的释放曲线。

通常在使用水溶性的亲水性聚合物包衣后，不会改变药物的释放曲线。

在用水不溶性聚合物例如乙基纤维素包衣时，无论其中是否加入了改变渗透性的物质，结果都会改变HPMC凝胶骨架片的释放曲线。

（7）用HPMC亲水凝胶改变药物的释放
HPMC亲水凝胶骨架片药物中，高水溶性药物释放通常为一级释放，难溶性药物为零
级释放，释放指数n的范围为0.5-0.8。

像前面的描述的一样，在大多数情况下，在亲水凝胶系统中聚合物和填充剂的种类和浓度决定着药物的释放动力学。

其他不同的方法也可以大大的改变药物在凝胶系统中释放曲线。

这其中包括使用不同的聚合物，例如乙基纤维素，肠溶性聚合物，亲水性物质，其他离子或非离子型亲水性聚合物，多聚糖等；限制HPMC凝胶的膨胀特性，可用亲水性聚合物压制包衣或者使用水不溶性物质进行薄膜包衣，采用多层片技术或者改变片剂形状。

HPMC凝胶骨架处方研究是一个非常复杂的过程，药物的溶解度，药物的剂量，速率控制聚合物和辅料的选择都会对处方产生影响。

为了帮助制剂科学家有一个初始化的亲水凝胶片处方，卡乐康公司提供一个名为HyperStart的预测处方的服务。

这个系统基于通过对大量试验数据进行分析后得到数学模型。

通过使用HyperStart可以简化处方研究的过程，缩短药物上市的时间。

小结
1．在设计缓释骨架片处方时，药物溶解性和剂量是最重要的考虑因素，处方设计者可通过应用恰当粘度等级的聚合物设计出基于扩散、扩散和溶蚀或溶蚀机理的骨架片。

2．聚合物用量也是HPMC骨架片中控制药物释放速率的主要因素。

根据药物剂型、剂量大小和期望的释放速率，聚合物的用量通常为20％左右至50％（w/w）。

3．HPMC颗粒大小是另一个重要的影响因素，颗粒越细，聚合物水化速率越快，从而能更好地控制药物释放。

4．HPMC亲水性骨架片采用传统的制备方法制备，如直接粉末压片（DC），湿法制粒或干法制粒，不同方法的选择依赖于配方性质或制备者的喜好，或以上两种原因皆有。

5．当片子具有足够大的硬度和使用了最佳聚合物用量时，压片力对亲水性骨架片药物的释放影响很小。

6．在湿法制粒过程中，HPMC一部分内加，一部分外加可能是有益的。

7．已有文献报道较小的片子需要较高的聚合物用量，因为它们表面积和容积的比率较高，因此缩短了扩散通道。

8．总体来讲，采用水溶性聚合物包裹亲水性骨架片，不会改变药物的释放曲线；采用水不溶性聚合物包裹可调节HPMC骨架片的药物释放曲线。

9．为更进一步调节和优化HPMC骨架片中的药物释放，还可使用其他非离子/离子型聚合物、水不溶性聚合物、多糖或疏水性辅料。