影响药物代谢的因素药物代谢
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第五章 药物代谢
第一节 概 述 第二节 药物代谢酶和代谢部位 第三节 药物代谢反应的类型 第四节 影响药物代谢的因素 第五节 药物代谢与制剂设计 第六节 药物代谢研究方法
第五章 药物代谢
第一节 概 述
定义： 药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液环境作用 下，可发生一系列化学反应，导致药物化学结构上的 转变，这就是药物代谢（drug metabolism）过程。 又称生物转化（biotranformation）。
第五章 药物代谢
第一节 概 述
药物代谢的临床意义
4. 代谢使药理作用激活 有一些药物本身没有药理活性, 在体内经代谢后产 生有活性的代谢产物。— 前体药物 Eg. 左旋多巴，磺胺吡啶。
5. 代谢产生毒性代谢物 有些药物经代谢后可产生毒性物质。
第五章 药物代谢
第一节 概 述
药物代谢 掌握代谢规律
常见药物代谢酶及其存在部位
1. 混合功能氧化酶系 肝内质网, 氧化和还原反应。
2. 葡萄糖醛酸转移酶 肝内质网, 结合反应形成葡萄糖酸苷。
3. 醇脱氢酶 肝细胞液, 醇氧化反应。
4. 单胺氧化酶 肝、肾、肠和神经组织细胞中线粒体, 内源性胺类氧化脱胺 醛 氧 化灭活。
5. 羧酸酯酶和酰胺酶 肝、血浆 & 组织； 催化酯、硫酯和酰胺的水解。
一、药物代谢酶系统
（一）微粒体药物代谢酶系
混合功能氧化酶系统催化药物氧化： 氧化反应特异性不强, 催化多种反应。 N-去烷基、 O-去烷基、芳环和侧链的短基化、
硫氧化、氮羟基化及硫被氧取代等。 催化作用 — 需要分子氧和 NADPH。 酶的活性 — 受药物的诱导或抑制。
第五章 药物代谢
ER CA CV CA
CA 和 CV分别代表进出肝脏的血中药物浓度。 ER: 指药物通过肝脏从门脉血清除的分数, 介于 0~1 之间。
***
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
三、首过效应与肝提取率
影响肝提取率因素
肝血流量 药物与血细胞结合 药物与血浆蛋白结合 未结合药进入肝细胞 肝细胞内未结合药物进入胆汁 肝细胞内未结合药物被药酶代谢转化为代谢产物
代谢产物的极性比原药大，以利于从机体排除。 代谢速度快，清除快，疗效不能持久。
第五章 药物代谢
第一节 概 述
药物代谢的临床意义
1. 代谢使药物失去活性 磺胺类药物，乙酰化反应，生成无活性的代谢物。
2. 代谢使药物降低活性 氯丙嗪的代谢产物去甲氯丙嗪, 药理活性差。
3. 代谢使药物活性增强 非那西丁在体内转化为对乙酰氨基酚, 其药理作用比非那西丁明显增强。
微粒体酶系 非微粒体酶系
肝脏
肝脏 血液 其他组织
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
一、药物代谢酶系统
（一）微粒体药物代谢酶系 存在：肝细胞或其他细胞的内质网的亲脂性膜上。 最重要的氧化酶 — 肝微粒体混合功能氧化酶。 药物体内代谢的主要途径（大多数药物）。 催化药物氧化反应的过程中, 需要体内重要物质 参与才能完成。
肝脏： 高血流量&含有大部分代谢活性酶。
胃肠道： 水杨酰胺 , 60% 消化道粘膜中受到结合反应。 利米特罗 , 硫酸化结合物占排出量的 50%, 而静 脉注射给后仅占 2% 。
血浆、肺、皮肤、百度文库、鼻粘膜、脑和其它组织。
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
二、药物代谢部位
非微粒体酶主要类型
细胞浆可溶部分酶系：醇脱氢酶、醛脱氢酶、黄 嘌呤氧化酶、硫氧化物和氮氧化物的还原酶等。
线粒体酶系：胺氧化酶、脂环族芳香化酶等。 血浆中酶系: 酰胺酶、磷酸酶和胆碱酯酶等。 消化道和消化道菌丛产生的酶：结合酶&还原酶。
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
二、药物代谢部位
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
三、首过效应与肝提取率
消化道 口服药物
胃酸、消化酶 微生物产生的酶
药物代谢失活
代谢反应
门静脉 吸收药物
肝脏
肝脏药酶转化
组织结合,胆汁排出 进入体循环的原形药量更加减少
首过效应（first pass effect）：药物在消化道和 肝脏中发生的生物转化过程，使部分药物被代谢， 最终进入体循环的原形药物量减少的现象。
一、药物代谢酶系统
（二）非微粒体酶
第二节 药物代谢酶与代谢部位
肝内和血浆、胎盘、肾、肠粘膜、其它。
催化: 在体内除与葡萄糖醛酸结合外的其他缩合, 以及某些氧化、还原及水解反应。
非微粒体酶代谢：阿司匹林及磺胺类。
第五章 药物代谢
一、药物代谢酶系统
(二) 非微粒体酶
第二节 药物代谢酶与代谢部位
6. 各种功能基的转移酶 肝细胞浆、内质网、线粒体。
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
二、药物代谢部位
常见药物代谢酶及其存在部位 肠道内的菌丛 使药物产生还原、水解、乙酰化、脱烷基、脱 CO2, 生成亚硝胺和硫酸结合等反应。
Eg. 柳氮磺胺吡啶 5-ASA和磺胺吡啶。 5-氨基水杨酸: 抗炎和免疫抑制作用, 治疗溃疡性结肠炎的作用。
细胞色素 P450（3A4） 、还原型烟酰胺腺嘌呤二 核苷酸磷酸酯 (NADPH)、分子氧、 Mg2+ 、黄素 蛋白、非血红素铁蛋白等。
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
一、药物代谢酶系统
（一）微粒体药物代谢酶系
药物氧化过程中细胞色素P-450的循环
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
三、首过效应与肝提取率
避免首过效应方法 舌下 直肠下部给药 经皮给药的贴剂 经呼吸道吸入 鼻腔粘膜吸收的气雾剂和粉雾剂 经口腔粘膜吸收的口腔粘附片
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
三、首过效应与肝提取率
肝提取率 (extraction ratio)
药物作用的强弱
持续时间的长短
药物治疗的安全性
给药途径 给药方法 给药剂量 制剂处方的设计 临床应用
第五章 药物代谢
一、药物代谢酶系统
第二节 药物代谢酶与代谢部位
体液 少数药物
自发代谢
水解反应
细胞内特异酶
大多数药物
代谢反应
内微溶胞胞核 质粒酶液浆膜 网体体 膜
第五章 药物代谢
一、药物代谢酶系统
第二节 药物代谢酶与代谢部位
第一节 概 述 第二节 药物代谢酶和代谢部位 第三节 药物代谢反应的类型 第四节 影响药物代谢的因素 第五节 药物代谢与制剂设计 第六节 药物代谢研究方法
第五章 药物代谢
第一节 概 述
定义： 药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液环境作用 下，可发生一系列化学反应，导致药物化学结构上的 转变，这就是药物代谢（drug metabolism）过程。 又称生物转化（biotranformation）。
第五章 药物代谢
第一节 概 述
药物代谢的临床意义
4. 代谢使药理作用激活 有一些药物本身没有药理活性, 在体内经代谢后产 生有活性的代谢产物。— 前体药物 Eg. 左旋多巴，磺胺吡啶。
5. 代谢产生毒性代谢物 有些药物经代谢后可产生毒性物质。
第五章 药物代谢
第一节 概 述
药物代谢 掌握代谢规律
常见药物代谢酶及其存在部位
1. 混合功能氧化酶系 肝内质网, 氧化和还原反应。
2. 葡萄糖醛酸转移酶 肝内质网, 结合反应形成葡萄糖酸苷。
3. 醇脱氢酶 肝细胞液, 醇氧化反应。
4. 单胺氧化酶 肝、肾、肠和神经组织细胞中线粒体, 内源性胺类氧化脱胺 醛 氧 化灭活。
5. 羧酸酯酶和酰胺酶 肝、血浆 & 组织； 催化酯、硫酯和酰胺的水解。
一、药物代谢酶系统
（一）微粒体药物代谢酶系
混合功能氧化酶系统催化药物氧化： 氧化反应特异性不强, 催化多种反应。 N-去烷基、 O-去烷基、芳环和侧链的短基化、
硫氧化、氮羟基化及硫被氧取代等。 催化作用 — 需要分子氧和 NADPH。 酶的活性 — 受药物的诱导或抑制。
第五章 药物代谢
ER CA CV CA
CA 和 CV分别代表进出肝脏的血中药物浓度。 ER: 指药物通过肝脏从门脉血清除的分数, 介于 0~1 之间。
***
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
三、首过效应与肝提取率
影响肝提取率因素
肝血流量 药物与血细胞结合 药物与血浆蛋白结合 未结合药进入肝细胞 肝细胞内未结合药物进入胆汁 肝细胞内未结合药物被药酶代谢转化为代谢产物
代谢产物的极性比原药大，以利于从机体排除。 代谢速度快，清除快，疗效不能持久。
第五章 药物代谢
第一节 概 述
药物代谢的临床意义
1. 代谢使药物失去活性 磺胺类药物，乙酰化反应，生成无活性的代谢物。
2. 代谢使药物降低活性 氯丙嗪的代谢产物去甲氯丙嗪, 药理活性差。
3. 代谢使药物活性增强 非那西丁在体内转化为对乙酰氨基酚, 其药理作用比非那西丁明显增强。
微粒体酶系 非微粒体酶系
肝脏
肝脏 血液 其他组织
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
一、药物代谢酶系统
（一）微粒体药物代谢酶系 存在：肝细胞或其他细胞的内质网的亲脂性膜上。 最重要的氧化酶 — 肝微粒体混合功能氧化酶。 药物体内代谢的主要途径（大多数药物）。 催化药物氧化反应的过程中, 需要体内重要物质 参与才能完成。
肝脏： 高血流量&含有大部分代谢活性酶。
胃肠道： 水杨酰胺 , 60% 消化道粘膜中受到结合反应。 利米特罗 , 硫酸化结合物占排出量的 50%, 而静 脉注射给后仅占 2% 。
血浆、肺、皮肤、百度文库、鼻粘膜、脑和其它组织。
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
二、药物代谢部位
非微粒体酶主要类型
细胞浆可溶部分酶系：醇脱氢酶、醛脱氢酶、黄 嘌呤氧化酶、硫氧化物和氮氧化物的还原酶等。
线粒体酶系：胺氧化酶、脂环族芳香化酶等。 血浆中酶系: 酰胺酶、磷酸酶和胆碱酯酶等。 消化道和消化道菌丛产生的酶：结合酶&还原酶。
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
二、药物代谢部位
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
三、首过效应与肝提取率
消化道 口服药物
胃酸、消化酶 微生物产生的酶
药物代谢失活
代谢反应
门静脉 吸收药物
肝脏
肝脏药酶转化
组织结合,胆汁排出 进入体循环的原形药量更加减少
首过效应（first pass effect）：药物在消化道和 肝脏中发生的生物转化过程，使部分药物被代谢， 最终进入体循环的原形药物量减少的现象。
一、药物代谢酶系统
（二）非微粒体酶
第二节 药物代谢酶与代谢部位
肝内和血浆、胎盘、肾、肠粘膜、其它。
催化: 在体内除与葡萄糖醛酸结合外的其他缩合, 以及某些氧化、还原及水解反应。
非微粒体酶代谢：阿司匹林及磺胺类。
第五章 药物代谢
一、药物代谢酶系统
(二) 非微粒体酶
第二节 药物代谢酶与代谢部位
6. 各种功能基的转移酶 肝细胞浆、内质网、线粒体。
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
二、药物代谢部位
常见药物代谢酶及其存在部位 肠道内的菌丛 使药物产生还原、水解、乙酰化、脱烷基、脱 CO2, 生成亚硝胺和硫酸结合等反应。
Eg. 柳氮磺胺吡啶 5-ASA和磺胺吡啶。 5-氨基水杨酸: 抗炎和免疫抑制作用, 治疗溃疡性结肠炎的作用。
细胞色素 P450（3A4） 、还原型烟酰胺腺嘌呤二 核苷酸磷酸酯 (NADPH)、分子氧、 Mg2+ 、黄素 蛋白、非血红素铁蛋白等。
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
一、药物代谢酶系统
（一）微粒体药物代谢酶系
药物氧化过程中细胞色素P-450的循环
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
三、首过效应与肝提取率
避免首过效应方法 舌下 直肠下部给药 经皮给药的贴剂 经呼吸道吸入 鼻腔粘膜吸收的气雾剂和粉雾剂 经口腔粘膜吸收的口腔粘附片
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
三、首过效应与肝提取率
肝提取率 (extraction ratio)
药物作用的强弱
持续时间的长短
药物治疗的安全性
给药途径 给药方法 给药剂量 制剂处方的设计 临床应用
第五章 药物代谢
一、药物代谢酶系统
第二节 药物代谢酶与代谢部位
体液 少数药物
自发代谢
水解反应
细胞内特异酶
大多数药物
代谢反应
内微溶胞胞核 质粒酶液浆膜 网体体 膜
第五章 药物代谢
一、药物代谢酶系统
第二节 药物代谢酶与代谢部位