半胱氨酸蛋白酶抑制剂与恶性肿瘤的研究进展

半胱氨酸蛋白酶抑制剂与恶性肿瘤的研究进展

何　娟△(综述),冯震博※(审校)

(广西医科大学病理学教研室,南宁530021)

中图分类号:R979.1 文献标识码:A 文章编号:100622084(2010)0320374203

摘要:半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族成员作为一种肿瘤标志物,对于组织细胞具有重要的调节与保护功能,对于肿瘤的生长、浸润和转移起重要作用,同时在肿瘤的诊断和预后方面也有意义。但是,研究表明半胱氨酸蛋白酶抑制剂在不同类别的肿瘤组织中的表达情况各不相同,对于预后的提示作用也因具体类别而定。其具体作用机制尚不明确。现就半胱氨酸蛋白酶抑制剂与恶性肿瘤的关系予以综述。

关键词:半胱氨酸蛋白酶抑制剂;恶性肿瘤;进展

Research Progress of Cyst a ti n and M a li gnan t Tu m or　HE Juan,FEN G Zhen2bo.(D epart m ent of Pathol2 ogy of Guangxi M edical U niversity,N anning530021,China)

Abstract:Cystatin is a superfa m ily.A s a tu mormarker,theirme mbers p lay an i m portant r ole in tissue and cell on the functi on of regulati on and p r otecti on,and in tu mor gr o wth,invasi on and metastasis.And they are hel pful f or tu mor diagnosis and pr ognosis as well.But researchers sho w that cystatin of different kinds of tu mors ex p ress different a mount and the i m plicati ons for p r ognosis are als o different.But the mechanis m of its molecu2 lar interacti on re mains uncertainly.This article revie ws cystatin on the relati onshi p with malignant tumors.

Key words:Cystatin;Malignant tumors;Pr ogress

恶性肿瘤是严重威胁人类生命健康的一大类疾

病,大多数患者的恶性肿瘤被发现时已到中晚期,治

疗效果非常不理想。早期发现和诊断,是提高恶性

肿瘤治疗效果的重要手段之一。半胱氨酸蛋白酶抑

制剂(cystatins,CSTs)能抑制细胞内外的半胱氨酸蛋

白酶,在肿瘤的生长、血管生成、浸润和转移起重要

作用,可作为肿瘤诊断和预后估计的标志物。目前,

在这个家族中,研究最多也较为清楚的有成员A、B、

C和M等[1],现就近年来其在恶性肿瘤研究的进展

综述如下。

1　结构特点

cystatins最早是由Anastasi等[2]等采用亲和层

析的方法首次在鸡蛋清中分离得到的对半胱氨酸蛋

白酶有抑制作用的一种蛋白质,作为一个半胱氨酸

蛋白酶抑制剂的超家族,依据其分子结构主要分成

三大类:①胞内cystatin也称stefis,包括A和B2个

成员;②分泌型cystatins,包含有C、D、E/M、F、G、S、

Sv和S A等成员;③血浆中的激肽原,包含低分子质

量和高分子质量激肽原。其超家族的成员中都至少

包含一个cystatin结构域,典型的cystatin结构域由大

约100个氨基酸多肽组成,其折叠成5股反平行的p

折叠,部分环绕中心形成一个螺旋结构。p折叠末端

的两侧具有3个疏水性的区域(甘氨酸211,脯氨酸2

105和色氨酸2106),共同构成了一个楔形结构,与半

胱氨酸蛋白酶的活性部位互补,从而发挥抑制

作用[3]。

2　作用机制及功能

Cystatin通过与半胱氨酸蛋白酶即组织蛋白酶

(cathep sin)形成高亲和性复合物以调控靶酶的功能。Cathep sin是一种重要间质组织蛋白酶,其家族成员有B、H、L、V等,属于木瓜蛋白酶家族,在肿瘤中,能松弛与溶解癌周围的间质组织,影响细胞外基质的重建,从而促进肿瘤细胞的迁移、浸润、血管生成和转移,造成癌症

患者预后不良,并使手术切除肿瘤后早期复发。cys2 tatin与半胱氨酸蛋白酶结合,主要阻止半胱氨酸蛋白酶对细胞外基质的水解作用,从而抑制癌细胞的侵袭与转移[4]。因为细胞外基质是阻止肿瘤侵袭与转移的天然屏障,癌细胞可产生多种水解酶降解细胞外基质(如基质金属蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶等),便于癌细胞的侵袭与转移,而半胱氨酸蛋白酶抑制剂则阻止这种降解作用,限制癌细胞的扩散[5]。3　不同亚型与肿瘤的关系

3.1　cystatin A　人的cystatin A基因位于3q21染色体,有3个外显子和2个内含子。Cystatin A是天然的抗氧化剂,由98个氨基酸组成的单链酸性蛋白,相对分子质量为12×103。与其家族成员一样,可以可逆性和竞争性地抑制半胱氨酸蛋白酶[6]。

cystatin A在上皮和淋巴组织中高表达,这里的高表达与恶性肿瘤的进展成负相关[7],即体内有高水平cystatin A的恶性肿瘤患者病程进展较慢,这可能是因为cystatin A的表达增加可降低癌症相关的蛋白酶主要是cathep sin B的活性。Str ojan等[8、9]研究头颈部癌发现,高浓度cystatin A可防止手术后肿瘤复发,cystatin A蛋白下调则头颈部癌发展,所以cystatin A在肿瘤中的表达水平被视为患者预后好的标志。Str ojni等[10]等发现,脑的恶性肿瘤中cystatin A水平低,cathep sin B高水平者恶性程度高。W erle等[11]发现,在肺非小细胞癌中cystatin A水平显著升高组,患者存活率高。

但是,在乳腺癌患者体内检查得出不同情况: cystatin A在乳腺癌中的高表达与肿瘤的恶性程度和