肝细胞癌形成的分子遗传学研究进展

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性/ 酒 精 性 肝 病 , 境 中 的 致 癌 物 和 遗 传 性 遗 传 紊 乱 … 。 非 环
肝豆状核 变性原发性 血 色素沉 着病 以及 其他 影 响肝脏 的遗 传病 相 关 致 癌 作 用 的 分 子 机 制 与 对 铜 或 其 他 代 谢 产 物
积 累失控 的 免 疫 应 答 有 关 。这 种 免 疫 应 答 引 起 炎 症 并 产 生
t n7 f rm oada if c o J . H at 0 5,9 3) e 0 ae ycri na t n[ ] er,20 i t l ri 1( :
2 9—3 4 9 0 .
( 稿 1期 :0 0— 3—2 编 辑 : 欣 ) 收 3 21 0 6 蔡
肝 细 胞 癌 形 成 的 分 子 遗 传 学 研 究 进 展
关 的 HC 患者 中 … 。 C
于肿 瘤 发 生的 每 一 步 。本 文 总 结 了 H C形 成 的 分 子 遗 传 病 C
理 学 的 最 新 发 现 , 些 研 究 成 果 对 H C 的诊 断 、 后 和 治 疗 这 C 预 具有潜在的临床意 义。
2 HC C早期 症 状 的 分 子 遗传 学 研 究
育异 常损 伤 中有所上升 , H C中最 高。 在 C
HC C前 期 损 伤 中独 特 的 分 子 改 变有 利 于 对 其 进 行 早 期
生的 过 程 中 引起 遗 传 异 常 的 积 累。 病 毒 蛋 白 , 其 是 病 毒 核 尤
心 蛋 白会 干扰 细胞 内的 信 号 通 路 并 与 宿 主 免 疫 系 统 相 互 作
必要 的 遗 传 和 后 天 的损 伤 , 些 损 伤 引起 肿 瘤 形 成 前 的 疾 病 这
并最终发展 为 H C C 。慢 性 炎 症 、 毒 转 化 激 活和 肝 细胞 修 复 病
及 再 生 造 成 变性 , 而 上 调 T 从 GF一仪和 I GF一2。慢 性 肝 炎和
及 原 癌 基 因的 激 活 。 另 一 个 直 接 致 癌 作 用 可 能 是 由 于 病 毒
氧 化 自 由基 , 伤 人 体 D A 并 造 成 肝 细胞 基 因 组 改 变 , 些 损 N 这
基 因参 与 肿 瘤 抑 制 、 细胞 周 期 调 节 、 N 修 复 和 凋 亡 。 在 患 DA 有 血 色素 沉 着 症 相 关 的 H C患 者 中 ,5 C p 3的 突 变 多见 于 密码
生 。 通 过 激 活 的 T 一淋 巴 细 胞 转 入 HB 被 膜 编 码 区 , 而 V 从
HC 中最 常见 的现 象 。 其 他 有 价 值 的标 志 物 还 包括 等 位 基 C 因染 色体 臂 1 q和 1q T T 盒 结 合 蛋 白 ( B 和 B C 1 4 、A A T P) R A 在 近 4 % 的 发 育 异 常 小瘤 和 HC 中都检 测 到 染 色体 82 . 0 C p1
伤 中 所 见 的 分 子 改 变 并 不 适 用 于 诊 断 的 目的 。 虽 然 已证 明
接 触 被 黄 曲霉 素 B ( F I 污 染 的食 物 会 增 加 患 H C lA B ) C
的 风 险 j A B , F 1是 一 种 真 菌 代 谢 物 , 由黄 曲 霉 及 相 关 真 菌
谷 文 静 ,张 新 毅 , 晓 燕 付
包 头 肿 瘤 医院 (内蒙 古包 头 0 4 3 ) 10 0
肝 细胞 癌 ( C 是 世 界 第 六 大 常 见 的 恶性 肿 瘤 , 时也 H C) 同
是 第 三 大 引起 患 者 死 亡 的 肿 瘤 。近 年 来 , 们 对 H C的 研 人 C 究不 断深 入 , 而 H C 的 治 疗 和 预 防依 旧是 临 床 中 的 巨 大 然 C
除 了 少数 例 外 , C H C通 常 由慢 性 肝 炎 和 肝 硬 化 演 变 而 来 , 这 些 疾 病 中 常发 生持 续性 的 炎 症 和 肝 细 胞 的 再 生 。 炎 症 、 生 再 和 肝 硬 化 过 程 中非 随机 性 积 累的 遗 传 学 改 变导 致 了 HC 的 C 发 展 J 该 过 程 发 生 于增 生 性 改 变 、 育 障碍 和 早 期 HC 。 发 C, 最终发展成为 H C C 。通 常 , 传 学 上 的 性 质 和 数 量 的 变 化 先 遗
产 生 。A B 及 其 代 谢 物 会 增 加 突 变频 率 , 响 p 3肿 瘤 抑 F l 影 5
许 多候 选 分 子 标 志 物 ( H P 0 C P 、 脂 酰 肌 醇 蛋 白 聚 如 S7 、 A 2 磷
制 基 因 中的 29 e( 4 sr 密码 子 2 9 G: 4 ) c向 T A 的 颠 换 。 另 外 , :
[4] D B A 3 Y D HLB,S OR A L D HLSA,WA G A E A,e a.M oada t 1 ycri l
ic e i n h n a ma o y r s n e rl a e o e ts o k p o s h m a a d t ei f m l tr e po s : e e s f a h c r - h
肿 瘤 发 生 前 会 出现 杂 和 性 丢 失 ( O 及 小 随 体 不 稳 L H) 定 【 。 染 色体 基 因 座 1 的 获 得 是 发 育 异 常 小 瘤 和 小 型 q
f 。 间接 地 , B 感 染造 成 由 细 胞 免 疫 应 答 介 导 的肝 脏 o s H V
细胞 损 伤 , 过 促 进 细 胞 死 亡 、 殖 和 遗 传 突 变 导 致 癌 症 发 通 增
肝硬 化 以及 HC 中 异 常 的 低 甲 基 化 或 超 甲基 化 是 D A 甲 C N
基 转 移 酶 ( N ) 加 造 成 的 , 酶 与 慢 性 肝 炎 和 肝 硬 化 有 D MT 增 该
关 。
蛋 白 H x的 14一氨 基 酸 , B 5 它能 够 转 化 激 活 一 系 列 病 毒 和 细
子 2 0 A—G) 另 一 种 非 肿 瘤 肝 细 胞 中的 p3突 变 多发 生 2( 。 5
在 密码 子 2 9 这 种 突 变 多 见 于 血 色素 沉 着 症 或 肝 豆 状 核 变 4,
性 患 者 中 。 密码 子 2 0上 的 突 变 也 常 见 于肝 豆 状 核 变性 相 5
与 HB 感 染 相 关 的 H C不 同 , C 感 染 相 关 的 H C V C HV C
细胞 总体 中等 位基 因缺 失 的 多样 性 在 慢 性 肝 炎 中较 低 , 发 在
的发 生主要是通过病毒 感染 的 间接 作用造 成的 。HC V病 毒
D A不 整 合 至肝 细胞 基 因 组 , 是 H V 感 染 会 在 变 性 一再 N 但 C
间存 在 量 一效 关 系 。在 世 界 上 A B F 1和 HB 感 染普 遍 的 地 V 区, 癌发 生 中 H V感 染和黄 曲霉 素的 大量接 触存 在协 同 肝 B
作 用。
挑战 , 们 需要 全 面 了解肝 癌 形 成 的 分 子机 制 才能 应 对。 我 H C主要 风 险 因 素 包括 长 期 病 毒 感 染 ( B 和 H V) 酒 精 C HV C ,
胞 基 因。 受 影 响 的 基 因 或 分 子 包 括 核 内 的 基 础 转 录 结 构
( RIB、 BP和 RP 5) S c通 路 和 Ra/ f 号 通 路 , 些 T I T B 、r s Ra 信 这 通 路 又 激 活 胞 浆 中的 多种 癌 基 因 如 c—my 、 c c—J n和 c— u
用f
诊 断。然而, 多项研 究显 示” 肿瘤发 生前或发 育畀常 小瘤 ,
中发 生 的遗 传 或 基 因 组 变 化 并 不 一 定 出现 在 HC 细 胞 中 。 C 这 些遗 传 或 基 因组 差 异 提 示 , 不是 所 有 前 期 损 伤 中的 早 期 基 因组 改 变都 会 诱 发 肝 细 胞 的 恶性 转 化 。 因此 , 多数 前 期 损 大
广 东 医学
2 1 年 1月 第 3 01 2卷 第 l期
Gu n d n ei l o ra Jn 2 1 ,V 1 3 N .1 a g o gM dc u n l a . 0 1 o. 2, o aJ
3 HC C的 分 子 遗 传 学研 究
染 色体 异 常 : 症发 生 是 一 个 多 因素 的过 程 , 同病 因 癌 不
中发 生 , HC 与 V相 关 的 HC C以 及 其 他 病在 争 议 , HB 可 能 对 肝 细 胞 具 有 直 接 和 但 V
间接 的 致 癌 作 用。 一 个 直 接 的作 用就 是 病 毒 D NA可 整 合 至
肝 细胞 染 色体 , 引起 染 色体 稳 定 性 或 肿 瘤 抑 制 基 因 的 破 坏 以
的 癌 症 发 生机 制 也 不 相 同 , 此 H C 中 的 基 因组 异 常 也 是 因 C
高度 异 源 化 的 。 染 色体 lq的 获 得 是 H V 相 关 HC O C C的 特 有 现 象 , 4 和 1q的 缺 失 和 1q的 获 得 则 主 要 见 于 H V 而 q 6 1 B 阳性病 例 。传 统 的 细 胞 遗 传 学研 究 显 示 大 多数 HC C都 含 有
3一p2上 的 L H。 在 1 . % 的 发 育 异 常 小 瘤 和 3 . % 的 2 O 58 16 HC 中都 发 现 有 染 色体 lp3上 的 L H。 总 的 来 说 , 累 C 11 O 受
刺激转基 因小鼠的免疫应 答 , 仅会 使 小鼠 出现慢 性肝 炎 , 不
最终 也 会 导致 H C 。 C l1 4
性 和 准确 性 尚存 争 议 。研 究 人 员 建议 使 用 基 因表 达 微 阵 列 和 S P阵列 等 分 子 手 段 来 开 发 出 HC N C的 新 型 分 类 系统 , 以 更好 地 预 测 临床 结 果 , 为靶 向分 子 治疗 提供 帮 助 J 并 。
通 过 标 签 表 达 发 现 整 体 基 因表 达展 示 可 以将 HC C分 为
致 癌 物 刺 激 后 , 体 可 能 会 经 历 几 年 甚 至 几 十年 时 间 来积 累 人
1 发 病 机 制 的 分 子 基 础
H C是 一 种 异 质性 肿 瘤 , 有 不 同 的 病 因 , 多 种 相 关 C 具 伴 分 子 发 生 改 变 。H V 相 关 的 HC B C可 在 未 出现 肝 硬 化 的肝 脏
广东医学
2 1 年 1月 第 3 01 2卷第 1期
Gu n d n dcl o r a Jn 0 1 o.3 a g o gMeia un l a .2 1 .V 1 2。N .1 J o

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p t a [ ] i h m, 02 2 7 1 ) 117— 5 1 . a w y J .J o C e 20 , 7 (7 : 5 0 1 12 h Bl
组 织病 理 学 和 分 子 生 物 学 研 究 表 明 , C 的 发 展 是 一 H C 个 多步 骤 过 程 , 再 生 性 小 瘤 ( N) 低 级 发 育 障碍 ( G 从 MR / L D) 到 高级 发 育 障 碍 ( G , 到 早 期 H C H D) 再 C 。在 起 初 接 触 或 被
细胞 申 p 32 9 e 5 4 s r突 变量 和 非 肿 瘤 肝 组 织 对 AF BI的 吸 收 之
糖 3和 谷 氨 酰 胺 合 成 酶 ) 用 于对 早 期 H C的 组 织 学 诊 断 , 可 C
但 这 些 结 果 尚 缺 乏 常 规 病 理 诊 断 的证 实 。

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