天然药物紫杉醇的研究进展

生物制药与研究

2018·01

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Chenmical Intermediate

当代化工研究

天然药物紫杉醇的研究进展

＊王俊松

（大连市第十一中学 辽宁 116031）

摘要：紫杉醇作为天然植物化学抗癌药物，被称为“晚期癌症的最后一道防线”。目前紫杉醇的研究合成工作已经取得较大进展，生物

合成、真菌发酵、植物组织细胞培养等现代生物技术手段逐渐进入大众的视野。它复杂的化学结构，显著的生物活性，独特的作用机理，匮乏的自然资源等受到了各个研究行业的普遍关注。关键词：紫杉醇；天然药物；抗癌

中图分类号：R 文献标识码：A

Research Progress of Natural Medicine Paclitaxel

Wang Junsong

(No.11 Middle School of Dalian City, Liaoning, 116031)

Abstract ：As a natural phytochemical anticancer drug, paclitaxel is called as "the last line of defense for advanced cancer". At present,

paclitaxel research and synthesis work has made great progress. Biosynthesis, fungal fermentation, plant tissue cell culture and other modern biological technology have gradually entered the public field of vision. Its complex chemical structure, remarkable biological activity, unique mechanism of action, scarce natural resources have been widely concerned by various research industries.

Key words ：paclitaxel ；natural medicine ；anticancer

1.紫杉醇的结构特点

紫杉醇（taxol），又称作红豆杉醇，泰素，紫素，特素，是从红豆杉的树皮、树根和枝叶中提取出的一种化合物，是第一个获得FDA批准的第一个天然植物化学药物，被认为是已发现的功效最显著的天然抗癌药物。

紫杉醇为白色结晶性粉末，具有高度的亲脂性，不溶于水，易溶于甲醇、丙酮等有机溶剂。如图1所示，紫杉醇的分子式为C 47H 51NO 14，基本骨架为三环二萜，有11个手性中

心、高度官能团化的6-8-6-4四环结构和一个异丝氨酸侧链。

图1 紫杉醇分子结构式

目前，从植物中提取的抗肿瘤要素有4种：紫杉醇、长春花碱、喜树碱和秋水仙素。后三者在抗癌作用机制中，主要是起到了阻止微管聚集的作用，而紫杉醇却恰恰相反，它能够加速微管蛋白合成微管的过程，并会结合到微管上起稳定和防止微管解聚的作用。因此，紫杉醇的抗癌活性主要表现在两个方面：紫杉醇可以迅速“冻结”癌细胞中有丝分裂的纺锤体。从而使肿瘤细胞停止无限分裂；另外，紫杉醇会促使巨噬细胞释放能够杀死肿瘤细胞或抑制肿瘤细胞迁移的有效因子。临床研究表明，紫杉醇作为抗癌药物治疗卵巢癌，其有效率可以达到36%；治疗乳腺癌，其有效率甚至高达65%。因此有人认为紫杉醇的第一适应症是转移性卵巢癌,而第二适应症是难治性的转移性乳腺癌。 2.紫杉醇的获取方法

天然紫杉醇主要是从新鲜的红豆杉树皮中提取，然而红豆杉的数量很少，生长极其缓慢，且不易繁殖。30吨的树皮中大概只能获得100g的紫杉醇，因此自然获取紫杉醇不仅会破坏野生资源和生态环境，还会耗费非常多的人力物力财力。为了解决这一难题，科学家们作出了巨大的努力，目前已经探索出化学全合成法、化学半合成法、植物细胞培养、内生菌培养以及生物合成等多种方法来获取紫杉醇。

目前，从植物中直接提取依旧是获取紫杉醇的主要方式。目前主要通过有机溶剂萃取法、固相萃取法和超临界流体萃取法来进行提取分离。有机溶剂萃取法主要是采取乙醇、甲醇或二氯甲烷等溶剂来进行萃取，提取效率较高，方法较简单，能耗也比较少。近几年来，超临界流体萃取技术逐渐兴起，它可以快速地从树皮中提取出紫杉醇，收率较为理想。但由于天然紫杉醇面临着资源不足的困境，目前各国科学家都投入到紫杉醇的合成研究中。

3.化学合成法

(1)化学全合成法

从紫杉醇的结构式我们可以得知，紫杉醇具有高度官能团化的6-8-6骨架结构、众多的手性中心和复杂的含氧取代基。因此，关于它的有机全合成，一度被认为是有机化学全合成领域最有难度的挑战之一，但依旧有众多的科学家致力于它的全合成。合成过程通常主要分为三个部分：合成紫杉烷环母核的骨架结构，接下来对骨架结构进行修饰，进行官能团反应，最后在官能团化后的结构上引入苯基异丝氨酸侧链。

全世界一共约有30多个科研项目组先后投身其中，经过 20多年的努力，美国的R.A.Holton教授课题组和K.C.Nico laou教授课题组在1994年同时完成了紫杉醇的全合成工作。之后，陆陆续续有新的合成路线被报道。截至目前，一共有6条全合成路线。虽然目前紫杉醇的全合成依旧由于产率低

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下，停留在实验室研究阶段，但科学家在紫杉醇全合成路线中的所付出的努力为日后紫杉醇的工业化生产提供了越来越多的可能性。

(2)化学半合成法

通过上述的介绍，我们可以得知，紫杉醇的全合成路线存在着诸多的局限性，它的步骤多，反应条件比较苛刻，而且最终的产率也微乎其微。如何将紫杉醇的合成工艺尽快工业化生产以满足日益增长的社会需求是一项迫在眉睫的任务。在这样的情况下，科学家研究出了半合成的合成手段。所谓半合成，是指，从红豆杉中提取出相对含量较高的紫杉醇前体化合物，baccatin Ⅲ（结构如图2），然后再通过化

学合成的手段，使其转化为紫杉醇。

图2 baccatin Ⅲ 分子结构式

实验结果表明，以紫杉醇的前体化合物作为反应物来进行进一步反应的半合成手段，最少经过4步化学反应便可以得到较高活性的紫杉醇，产率几乎高达80%。这样的结果，使得半合成方法称为紫杉醇的有效新来源途径。提出紫杉醇全合成路线的Holton教授认为，半合成将会是缓解紫杉醇供应需求的有效手段，并首次与美国的施贵宝公司合作，将紫杉醇的半合成路线运用到商业化生产领域。

4.生物培养法

(1)离体培养法

从生物学的观点来讲，多细胞生物中的每个体细胞中都含有个体发育的全部基因，而这些经过细胞分裂和分化后的体细胞仍然能够在一定的外交条件下，发育成完整的个体。科学家认为，利用细胞的全能性，人类可以用细胞培养的方式来达到大量生产紫杉醇的效果。而通过这种离体培养的方式具有零污染、不大量消耗自然资源并不受自然条件限制的优点，被认为是高效率生产紫杉醇的另一重要方式。早在1989年，美国Christen教授等人便通过对太平洋红豆杉细胞进行离体培养得到了具有光学活性的紫杉醇。目前，世界上已经有多个国家，如德国、日本、韩国等先后公布利用离体培养技术生产紫杉醇的有效方法。经过多年的研究，目前的愈伤组织诱导与培养技术已经逐渐成熟，进行组织培养的各类条件和程序已经基本确定，因此，利用离体培养技术来合成紫杉醇不失为一条非常具有发展潜质的途径。而且离体培养的生产速度快，条件便于优化，目前国内外的诸多厂商开始逐渐青睐离体培养的方式。

另外，科学家还研究出了利用发根土壤杆菌进行离体培养的方法。具体操作是先将发根土壤杆菌转化为红豆杉细胞，然后进行愈伤组织诱导培养出发根，对发根进行大量地培养后，便可以从发根出提取出紫杉醇。发根的生长速率较快、生长过程较为稳定，因此利用这种发根的培养方式生产

紫杉醇具有非常高效的特点。

(2)内生真菌法

内生真菌是指长期生长于植物组织的内部，并且不会对植物的健康状况产商明显干扰的一类微生物。通常来讲，由于内生真菌长期生活在宿主的体内，与植物体会产生共同进化的效应，因此在生物活性的方面往往具有相似甚至相同的机理和结果。早在1993年，美国的化学家Stierle与植物病理学家Strobel合作便从一种短叶红豆杉中提取出一部分能够生产紫杉醇的内生真菌。此后，内生菌法生产紫杉醇的手段在全球各个国家普及开来，并得到了理想的结果。值得一提的是，科学家还从其他与红豆杉具有相同生存要求和环境的植物体内同样提取出了可以生存紫杉醇的内生真菌。

同其他提取手段相比，内生真菌法具有非常明显的优势。真菌的生命力顽强，能够在简单的培养基上迅速生长，产出大量的产物，并且我们可以人为调控生长。

(3)生物合成法

虽然目前全球已经开发出多种技术手段来缓解紫杉醇的高效供应问题，但如何彻底解决供应需求仍然需要科学家不断地努力开发新的有效的途径。其中，通过基因操作来提高红豆杉细胞中相关的酶编码基因的表达量来提高紫杉醇的生产量是目前生物合成的一个重点。目前生物合成的途径已基本固定，在生物合成途径中需要的多种酶已经被成功克隆出来。通常来讲，紫杉醇的生物合成途径大致分为3部分：紫杉醇骨架结构的生物合成；侧链苯基异丝氨酸的生物合成以及骨架结构和侧链的酯化反应。随着交叉学科的不断发展，相信通过生物合成的途径来大规模生产紫杉醇的时刻终将到来。

5.研究展望

据有效统计，目前全世界有近4000万人患有恶性肿瘤，其中乳腺癌、卵巢癌、子宫癌等癌症患者的数量最多，同时国内外仍然在进行紫杉醇对其他癌症方面的临床试验。紫杉醇被普遍认为是继阿霉素、顺铂之后，人类与癌症相抗争，疗效最好、不良反应最小的药物，被称为“晚期癌症的最后一道防线”。紫杉醇的研究合成工作目前已经取得较大进展，生物合成、真菌发酵、植物组织细胞培养等现代生物技术手段逐渐进入大众的视野。如何将紫杉醇进行大规模工业生产将会成为接下来的研究重点。希望紫杉醇能够更好地造福全人类，帮助我们战胜肿瘤，促进健康事业的发展。

•【参考文献】

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[3]王锋鹏等.近年来紫杉醇的合成研究进展[J].有机化学, 2013,33(3):458-468.

[4]匡雪君,王彩霞,邹丽秋等.紫杉醇生物合成途径及合成生物学研究进展[J].中国中药杂志,2016,41(22):4144-4149.

•【作者简介】

王俊松（2001-），男，大连市第十一中学；研究方向：化学。