反复呼吸道感染免疫功能及相关因素研究现状

反复呼吸道感染免疫功能及相关因素研究现状

反复呼吸道感染（recurrent infections of respiratory tract，RRTI）是一种在基层医院儿科的常见疾病，其临床特点为反复发作的上下呼吸道感染，病程较长，每次上呼吸道感染可延至10天以上，易反复发生，甚至迁延数月之久，部分患儿上呼吸道感染后迅速发展成为下呼吸道感染。目前的研究表明RRTI患儿的免疫功能存在明显的紊乱及低下，同时发现，多种原因所致细胞免疫功能持续异常是本病反复发作的病因所在。本文针对目前有关方面的研究现状进行综述如下。

1 细胞免疫

在对RRTI患儿T淋巴细胞变化的观察中，发现CD4+、CD4+/CD8+明显降低，而CD8+或升高[1]，或无明显变化，甚至不升反而降低[2]。马少春等认为外周血淋巴细胞凋亡率明显增高，使外周血中成熟淋巴细胞死亡周期缩短，淋巴细胞数量相对减少因此导致反复感染。另外，杨少蒲等发现，RRTI患儿无论在急性发作期还是缓解期，其外周血CD3+、CD3+CD4+百分率及CD3+CD4+/CD3+CD8+比值均明显低于对照组，急性发作期CD3+CD8+百分率显著高于对照组，随着病情的控制，于缓解期复查T 细胞亚群各项指标均有不同程度地恢复，其中以CD3+回升最显著[3]。提示RRTI 患儿还存在T 细胞亚群分布异常，Th和Ts细胞失衡，细胞间相互作用的调节机制紊乱，导致细胞免疫功能低下。李建平观察到RRTI 患儿IgE高于对照组（P0.05)；血清IgM水平在急性发作期与缓解期比较差异均无显著性意义(P>0.05)[3]。认为T细胞免疫缺陷，导致B淋巴细胞成熟障碍，产生抗体相对减少，而感染又使抗体消耗，免疫力降低，反复感染，呈恶性循环。常克萍则观察到RRTI 患儿急性发作期和治疗后IgG水平均显著低于健康组(P<0.05)，因此认为RRTI患儿虽然存在体液免疫低下，但是并不占主导地位[4]。李晖在使用静脉丙种球蛋白治疗RRTI患儿前后，发现患儿用丙种球蛋白后1个月，CD4、CD4/CD8较用药前下降，P<0.05，IgA、IgG、IgM低于用药前，P<0.05。认为大剂量使用丙种球蛋白不仅不能用来预防反复呼吸道感染，还可影响机体的免疫功能[5]。也说明体液免疫在反复呼吸道感染中不占主导。而是继发于细胞免疫异常，使B细胞成熟障碍，IgA、IgG 分泌减少。

3 红细胞免疫功能缺陷

红细胞发挥免疫功能主要通过其表面的补体受体1（complement receptor type 1，CR1）来完成。正常情况下CR1能与带有补体C3b的循环中免疫复合物（immune complex，IC）结合，经血液循环将其输送到肝脾网状内皮系统加以清除，减少IC在周围组织中的沉积，避免疫病的发生。张绍芬等在对红细胞免疫功能测定实验发现，RRTI的患儿红细胞C3b受体花环率明显低于正常组，而免疫复合物IC花环率显著高于正常组[6]。说明RRTI的患儿红细胞存在C3b减少和IC过多，使红细胞对IC的清除能力下降。金萍等[7]发现RRTI的患儿CR1结构基因Hind Ⅲ酶切位点的点突变导致CR1数量下降。正常人红细胞上的CR1数量呈高、中、低3种表达形式，CR1数量与其活性有关，CR1数量多的红细胞结合C3b-IC的能力也强。每个红细胞上CR1数量的表达由CR1基因Hind Ⅲ酶切位点多态性遗传决定。CR1结构基因中的一个内含子的点突变可产生一个新的Hind Ⅲ酶切位点，这种点突变可造成红细胞表面CR1数量的表达降低。正常人群中CR1基因以HH型（高表达）为主，HH型红细胞CR1活性明显高于HL 型（中表达）和LL型（低表达）。RRTI的患儿红细胞HL、LL基因型分布频率明显高于正常儿童，L等位基因的分布频率也高于正常儿童。

4 细胞因子

4.1 血清可溶性白介素2受体（sIL-2R）：RRTI患儿急性期血清sIL-2R明显高于恢复期和正常对照组，另外，追踪观察结果表明：1年后转为支气管哮喘及慢性肺炎的病例血清sIL-2R持续增高[8]。许多与淋巴细胞活化有关的疾病患者血清sIL-2R在急性期明显升高，随病情好转进入恢复期血清sIL-2R也降至正常水平。因此，血清sIL-2R对RRTI患儿没有特异性，但其动态测定，可作为监测RRTI患儿免疫功能、病情及预后的一项临床参数。

4.2 胰岛素样生长因子Ⅰ（IGF-I）：IGF-I 可以阻止前胸腺细胞的凋亡，并促进胸腺细胞向中性粒细胞、T淋巴细胞的分化。其作用机制是IGF-1与受体结合后，激活IGF-1受体的β链酪氨酸激酶活性，通过磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)信号转导途径，促进抗凋亡蛋白Bcl22的产生，从而抑制胸腺细胞凋亡。IGF-1可以促进前B细胞的增殖、分化，增加细胞质内免疫球蛋白μ重链的表达，并可增加脾脏体积及脾细胞数目。IGF-1还可促进人的骨髓和原始骨髓细胞增殖，促进骨髓细胞分化为巨噬细胞和中性粒细胞[9]。张海燕等发现RRTI 患儿IGF-I 显著降低[10]，从而导致淋巴细胞凋亡加快，B细胞成熟障碍，IgA、IgM、IgG 产生减少，免疫功能降低，反复感染。

5 铅

张英茹等在对80例RRTI患儿的研究中发现，所有病例均处于铅暴露中[10]。无机铅影响体液和细胞介导的免疫反应，这种效应可通过铅激活转录因子核因子（NF2Kappa B）来解释。NF2

Kappa B对T淋巴细胞功能起着关键作用。铅在生理作用浓度下主要激活人原代CD+4 T淋巴细胞中的NF2Kappa B[11]。铅对T细胞的影响目前有两种观点：一种观点认为铅抑制了T淋巴细胞的增生和分化；还有一种观点认为铅促进了T 淋巴细胞的增殖和分化。刘倩奇等[12]在以醋酸铅喂养小鼠的研究中发现，长期低水平不同剂量铅暴露即可影响大鼠的细胞免疫功能，导致T 细胞CD4亚群减少、CD4与CD8比例下降，并且随着血铅水平的升高而降低; 而各组CD8亚群之间差异无显著性。B淋巴细胞是免疫系统中的抗体产生细胞，通过产生抗体介导特异性体液免疫应答。铅对B细胞的影响表现为B细胞数量和抗体产生的变化。血铅含量分别与对应的IgA、IgG存在较明显的负相关(均P<0.05)，表明当血铅含量增高时，二项免疫指标趋于降低。这些变化与RRTI患儿基本一致，因此认为铅暴露是导致RRTI患儿免疫功能低下的重要原因之一。

6 微量元素

研究发现，RRTI患儿存在锌铁钙等微量元素的不同程度的缺乏。李莉[13]及赵艳玲等[14]发现RRTI患儿血清锌、铁、钙均低于健康儿童（P<0.01）。锌是人体必需微量元素，锌对免疫系统的发育和正常免疫功能的维持有重要作用，锌对特异性和非特异性免疫功能均有明显影响。锌参与体内300多种酶的合成，直接参与核酸及蛋白质的合成、能量代谢及氧化还原过程，刺激淋巴细胞分裂与再生，改善机体的免疫状态。锌缺乏时可以导致胸腺萎缩，淋巴细胞减少，外周血CD4+ T细胞选择性减少，CD4+/CD8+降低甚至倒置，还可以影响B细胞在骨髓中的发育，抑制NK细胞活性[15]。铁也是人体很重要的微量元素，它参与蛋白质及酶的合成，并参与能量代谢及造血。铁缺乏时淋巴细胞增殖反应受抑。红细胞天然免疫黏附功能显著降低[17]，虽然单个红细胞免疫黏附功能不如白细胞强，但因其数量巨大，其总体黏附功能强于白细胞，因而在清除病原及免疫复合物过程中起重要作用。钙能增强气管、支气管的纤毛运动，使呼吸道的清除能力增强。Barbara Jakubczak用光化学试验方法观察到，白细胞内钙离子浓度降低会产生氧自由基，导致白细胞功能紊乱，使RRTI机会增加[16]。微量元素的缺乏使患儿免疫功能降低，造成反复呼吸道感染。