论文 嘧啶类化合物的合成

本科毕业论文（设计）
学 院 化 学 化 工 学 院 专 业 化 学 年 级 2008 级 姓 名 XXX 论文（设计）题目 2-羟基嘧啶衍生物的合成 指导教师 XXX 职称 讲 师
2012年5月5日
学号：
目录
摘要 (2)
关键词 (2)
Abstract (2)
Keywords (2)
引言 (2)
1实验部分 (3)
1.1 实验所用仪器及试剂 (3)
1.2 4,6-二甲基嘧啶-2-酮盐酸盐的制备 (3)
1.3 N,N-二甲胺基苯甲醛的制备 (3)
1.4 最终产物的合成 (4)
2结果与讨论 (4)
2.1对反应机理的探讨 (4)
2.2 反应时间的选择 (6)
2.3柱层析淋洗济的选择 (6)
3结束语 (7)
参考文献 (8)
附注 (8)
2-羟基嘧啶衍生物的合成
姓名：XXX 学号：20085051159
院系：化学化工学院专业：化学
指导老师：XXX 职称：讲师
摘要：2-羟基嘧啶类衍生物具有独特的双光子吸收效应。

本文主要介绍了一种二羟基嘧衍生物的合成方法及其反应机理。

关键词：2-羟基嘧啶；衍生物；合成；反应机理
Abstract: Dihydroxy pyrimidine derivative has an unique two-photon absorption. This paper introduces the synthesis and their reaction mechanism of the dihydroxy pyrimidine derivatives.
Key Words: Dihydroxy pyrimidine；Derivatives；Synthesis ；Mechanism
引言
2-羟基嘧啶衍生物是重要的有机合成中间体，被广泛应用于医药、农药嘧啶类产品的合成中。

在农药的发展史中，嘧啶类化合物一直占有重要的地位。

此类化合物的研究开发一直受到医药和农药界的重视。

近几年，作为农药的嘧啶类化合物层出不穷，如作为杀菌剂的嘧啶胺类，嘧啶腺类及嘧啶丙烯酸酯类，除草剂的嘧啶磺酰脲类，嘧啶水杨酸类及三唑并嘧啶磺酰胺类。

嘧菌酯是一种甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂，由于具有高效、广谱、保护、治疗、铲除、渗透、内吸活性，对几乎所有真菌纲病害均有很好的活性等特点，被广泛应用于谷物、蔬菜、果树及其他作物病虫害的防治。

由于其良好的杀菌活性，在国内有很大的市场，而2-羟基嘧啶是合成嘧菌酯的重要中间体。

众所周知,一些有机化合物的荧光或吸光性质随pH的变化可用来指示目标介质中酸碱性的改变。

这种基于光学信号变化而建立的pH测定方法,可弥补玻璃电极所存在的上述不足,并得到
长足的发展。

其中,荧光法测定pH具有灵敏度高、可以采用缓和模式操作(这种技术特别适合研究混浊和非均匀体系),分析仪器的几何设计更加灵活等特点。

此外,利用各种荧光参数(如荧光强度、荧光寿命等)的变化来测定pH值,不仅便于荧光显微学研究,而且可实时检测细胞内pH的动态分布和区域变化,引起了人们的
关注。

因此，2-羟基嘧啶的合成研究具有重要意义[1]。

查阅相关文献找到一种2-羟基嘧啶类衍生物的合成方法具体步骤如下所示[2]：
①以酒精作溶剂，用尿素与乙酰丙酮和浓盐酸在回流条件下制取4，6-二甲基嘧啶-2-酮盐酸盐。

②用N,N-二甲基甲酰胺（DMF ）和N,N-二甲基苯胺在三氯氧磷催化下合成N,N-二甲胺基苯甲醛。

③ 用 4，6-二甲基嘧啶-2-酮盐酸盐和N,N-二甲胺基苯甲醛在浓盐酸催化下取最终产物。

主要反应方程式如下：
①
NH 2
NH 2
N
NH 2Cl
O
O O
O +
+
②
N
H
O
N
N
H
O POCl 3
80℃
+
③
N
NH 2Cl O
N
H
O
+
+
N
浓盐酸
本实验主要按照以上步骤进行，并对反应机理进行探讨。

1.实验部分
1.1 实验所用试剂及仪器
试剂：N, N-二甲基甲酰胺（DMF）：用前重蒸（减压）；三氯氧磷（POCl3）：用前重蒸；N, N-二甲基苯胺：分析纯，用前重蒸。

实验中其它药品和试剂如无特殊说明均为市售化学纯或分析纯未经进一步纯化。

仪器：傅立叶变换红外光谱仪（BRUKER TENSOR27）
1.2 4,6-二甲基嘧啶-2-酮盐酸盐的制备
称取分析纯尿素6.0g（0.1mol）溶于50mL无水乙醇中，搅拌，加热至回流。

待尿素完全溶解后加入10.0g（0.1mol）乙酰丙酮，再滴加37%的浓盐酸13.5mL。

回流24小时，冷却至室温，抽滤，滤饼分别用冷的乙醇和乙醚洗涤两次。

室温下晾干，得白色粉末状固体。

IR分析结果如下：3435.30cm-1：N-H伸缩；3052.77 cm-1：C=C-H伸缩；2930.19 cm-1：甲基C-H伸缩；2600-2900 cm-1：季铵盐N-H 伸缩；1740.62cm-1：C=O伸缩；1631.54 cm-1：C=N伸缩；1491.97 cm-1：嘧啶环伸缩；1368.38cm-1：甲基平面摇摆弯曲振动；1286.26 cm-1：酚羟基C-O伸缩（该化合物有酮式和烯醇式两种结构）；1169.18 cm-1：C-N伸缩；858.60 cm-1：环的1，3取代伸缩。

1.3 N,N-二甲胺基苯甲醛的制备
在冰浴冷却下向一150mL圆底烧瓶中加入10.0mLDMF，再缓慢滴加新蒸的三氯氧磷1.69g（13.0mmol）保持冰浴，搅拌1h,得浅红色溶液。

再向烧瓶中加入新蒸的N, N-二甲基苯胺1.5mL,此时反应体系颜色加深，继续搅拌反应1h。

撤去冰浴，升温至80℃,搅拌反应5h，得深褐色溶液。

反应结束后冷却至室温，将所得溶液滴加到100.0mL冰水中，用NaOH溶液进行中和，调节至pH=7，此时溶液中出现大量黄色沉淀，抽滤，滤饼用水洗至浅黄色收集所得固体晾干。

以乙酸乙酯/石油醚=1：3的混合溶液为淋洗济，用硅胶柱层析分离纯化，用旋转蒸发仪旋干，得浅黄色固体。

Rf=2.1cm/5.6cm=0.375。

IR分析结果如下，2713-2821 cm-1：醛基C-H伸缩；1661.34 cm-1：C=O伸缩，与苯环共轭特征峰波数变小；1599.70 cm-1：芳环骨架；1313.79 cm-1：叔芳胺C-N伸缩；1165 .52cm-1：C-N伸缩；2905 .15cm-1：C-H伸缩；1370 .cm-1：甲基C-H弯曲；824.78 cm-1：苯环2,4取
代。

1.4 最终产物的合成
向一个250ml三颈烧瓶中加入10.0mL95%乙醇，再分别加入2.2个当量的N,N-二甲胺基苯甲醛和一个当量的4，6-二甲基嘧啶-2-酮盐酸盐，搅拌溶解，缓慢滴加4到5滴浓盐酸（约0.3mL），加热至回流，反应12h，得深紫色溶液。

反应结束后将反应物冷却至室温，然后倒入100.0mL冰水中。

用NaOH溶液进行中和，调节溶液至微酸性（pH=6），此时溶液中出现大量橘红色粉末状沉淀，用氯仿萃取，有机相用水洗三次，分出有机层，加无水硫酸钠干燥，过滤。

将所得滤液浓缩，以甲醇/乙酸乙酯/氯仿=3：5：30的混合溶液为淋洗济，用硅胶柱层析分离纯化，蒸干得黑色粉末。

测得Rf=2.4cm/5.5cm=0.436。

IR分析结果如下，3424.38：游离羟基O-H伸缩；3115.73 cm-1：C=C-H伸缩；2920.40 cm-1：甲基C-H伸缩；1649.49 cm-1：C=N伸缩；1575.43，1524.33 cm-1：苯环骨架伸缩；1430.42 cm-1：C=C伸缩（与共轭体系相连特征峰波数变小）；1370.15 cm-1：甲基平面摇摆弯曲振动；1342.05 cm-1：叔芳胺C-N伸缩；1222.41 cm-1：酚C-O伸缩；1153.41 cm-1：脂肪胺C-N伸缩；814.05 cm-1：苯1，4取代伸缩。

2．结果与讨论
2.1对反应机理的探讨
第一步利用尿素和乙酰丙酮和浓盐酸制取4，6-二甲基嘧啶-2-酮盐酸盐。

由于尿素是固体而乙酰丙酮是液体该反应在一般条件下是非均相反应，不容易进行。

为使反应在均相条件下反应所以采用乙醇作为反应溶剂，在搅拌加热条件下将尿素溶解，然后在浓盐酸催化下与乙酰丙酮和反应。

该反应属于酮与氨的衍生物的亲核加成反应[5]。

反应机理如下：
R
H2
R
C ||||O O +
H +
N C
=
O _C C
CH R R
NH N C
=O _C C
CH R —.HCl CH 2
C R C
||
||
O O +
+__
H H 尿素
2
C
R ||
||
NH O=C
+
该
反应是一个先经历亲核加成，再消去脱水成环的反应。

在反应中浓盐酸有两个作用。

首先浓盐酸作为质子化试剂将乙酰丙酮质子化，增加羰基碳原子的正电性这样就使它容易受亲核试剂的进攻[6]。

其次浓盐酸与产物反应形成一种难溶盐析出，便于分离。

第二步是V-H 反应，反应机理如下：
HC __||
2
|O _HC=NR 2
+Cl P Cl
||O |Cl
||O |Cl
Cl P OCH=NR Cl |||
Cl |Cl
2
____
[ClCH=NR 2+
ClCH +
__NR 2]
ArNR 2Ar R 2N
2
Ar R 2N
CH=NR 2+
Cl -
Ar R 2N
CH=O
+R 2NH 2Cl
该反应是一个先经历亲核加成，再进行重排水解的过程的反应[7]。

在整个过程中三氯氧磷起着催化剂的作用，因此用量较少。

由于反应经历多步，最终产物产率很低，为得到更多产物，反应中加入过量DMF 。

DMF 与三氯氧磷形成的中间体极不稳定，只能在较低温度下存在，因此采用在冰浴条件下搅拌反应。

加入N,N-二甲基苯胺后，先进行的是亲核加成，待这一步进行完全后再进行电子重排。

由于重排反应需要较高能量，实验中用80℃恒温水浴促进反应。

水解反应时为使
反应完全将反应液滴加到冰水中。

反应液中的三氯氧磷会水解为盐酸和磷酸[8]，会使N,N-二甲胺基苯甲醛质子化并形成一种季铵盐[9]，为避免这种情况出现实验中用NaOH 溶液进行中和酸性物质，调节至pH=7。

第三步是醛基与活泼α-H 的反应，反应机理如下：
R 2N Ar CH=O
H +
+
R 2N Ar CH 3
H 2C C
HC C N
C =O
NH 2Cl C C C H
C H 2C
CH 2R 2N Ar _
_
H 2C
+OH CH 2+_HO _
_Ar NR 2
-H +-H 2O
C C C H C
HC
R 2N Ar _CH _
_Ar NR 2|OH
|OH CH
在此反应中浓盐酸仍是催化剂，没有被消耗掉。

由于最终产物在酸性条件下溶于反应液而近中性条件下析出固体，为便于分离所以需用碱中和至微酸性。

2.2 反应时间的选择
生成N,N-二甲氨基苯甲醛的反应是一个先经历亲核加成，再进行重排水解的过程的反应。

在整个过程中三氯氧磷起着催化剂的作用，DMF 与三氯氧磷在冰浴环境下反应形成中间体，加入N,N-二甲基苯胺后，先进行的是亲核加成，待这一步进行完全后再进行电子重排。

生成中间体时反应时间尤为重要，因为时间过短，生成中间体的量就过少，从而造成反应产量低。

实验时，先以N,N-二甲基苯胺与三氯氧磷反应0.5h ，后加入N,N-二甲基苯胺升温至80度反应3h 。

得到灰绿色产物杂质较多。

中间体反应延长至1h ，亲亲核反应时间延长至5h 得淡黄色产物，产率明显提高。

2.3色谱法柱层析淋洗济的选择
根据相关文献分离最终产物用甲醇/乙酸乙酯/氯仿=1：5：30的混合溶液为淋洗济进行硅胶柱层析，但用薄层色谱点板测试分离效果不佳，几种物质Rf值偏小，不能有效分离。

查阅相关资料知色谱法是一种物理分离方法，其原理是利用混合物中各个成分物理化学性质的差别，当选择某一个条件使各个成分流过支持剂或吸附剂时，各成分可由于其物理性质的不同而得到分离。

柱色谱层析是将液体样品从柱顶加入，流经吸附柱时，即被吸附在柱的上端，然后从柱顶加入洗脱溶剂冲洗，由于固定相对各组分吸附能力不同，以不同速度沿柱下移，形成若干色带。

再用溶剂洗脱，吸附力最弱的组分随溶剂首先流出，分别收集各组分，再逐个鉴定。

吸附剂要求与被分离物质无化学作用。

吸附剂吸附能力与颗粒大小有关，颗粒太大，流速快分离效果不好，颗粒太细则流速慢。

吸附剂的活性与其含水量有关，含水量越低，活性越高。

因此选用200目II级硅胶（含水量5%）。

吸附剂吸附能力与吸附剂和溶剂的性质也有很大关系。

吸附剂选择时还应考虑到被分离各组分的极性和溶解性，非极性化合物用非极性溶剂。

对极性化合物极性越大洗脱效果越好。

常见溶剂洗脱能力按下列次序递增：己烷、四氯化碳、甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、丙醇、乙醇、甲醇、水。

[10]在文献提到的淋洗剂三组分中甲醇极性最大，乙酸乙酯次之，氯仿最小。

更换淋洗剂时首先考虑的是纯组分作淋洗剂的分离情况，为此分别用甲醇、乙酸乙酯、氯仿进行薄层层析测试，测试的结果是用甲醇时各组分R f值都为1无法分离，用乙酸乙酯时，虽然各组分R f值都小于1，但是拖尾现象严重无法分离，用氯仿时各组分R f值基本都为零也无法分离。

于是尝试利用双溶剂作为展开试剂。

先后测试了甲醇/乙酸乙酯=1：1，甲醇/乙酸乙酯=1：5，其结果表明此比例的展开剂的极性仍然较大，无法分离。

若加入极性较小的溶剂氯仿，并适当调整三种溶剂的比例，（甲醇/乙酸乙酯/氯仿分别为2：5：30，或者1：10：30，或者3：5：30）最终发现甲醇/乙酸乙酯/氯仿=3：5：30混合溶液效果最佳，能对最终产品进行有效分离。

3.结束语
2-羟基嘧啶类衍生物是一类重要的有机合成中间体，被广泛应用在农药合成和药物合成上。

目前在这方面的研究还不是很系统化，这也限制了它的应用。

我相信在广大化学工作者的努力下，在未来几十年里二羟基嘧啶类衍生物的研究会
取得更好的成果。

参考文献：
[1] 杨桂秋,彭立刚,田晋.4,6二羟基嘧啶的合成工艺研究[J].化工中间体,2008,（10）：10-12. [2] 刘自军. 基于嘧啶环的双光子吸收分子的设计、合成、结构与性能研究[D].武汉大学, 2007：38-40.
[3] 徐震丰.国内三氯氧磷生产技术进展[J].浙江化工,1998,（29）：14-15. [4] 王健祥，徐振兴.三氯氧磷生产工艺研究[J].江苏化工,1991,（04）：26-27. [5] 徐寿昌.有机化学[M].第二版.北京.高等教育出版社1993，(02)：283-283. [6] 徐寿昌.有机化学[M].第二版.北京.高等教育出版社1993，(02)：281-281.
[7] 张洋，沈裕辉. 三氯氧磷在Niementowski 反应中作用机制探讨[J]. 化学试剂,2009，31(1)：
69-70.
[8] 迟玉兰，徐寿昌.无机化学[M].第五版. 北京.高等教育出版社，2006：477-477. [9] 徐寿昌.有机化学[M].第二版. 北京.高等教育出版社1993，(02)：285-286.
[10]曾玿琼,曾和平.有机化学实验[M].第三版. 北京.高等教育出版社，2000（03）：70-71.
附注：
2930.19
2820.321740.62
1631.541491.971368.38
3435.30
2650.772760.481286.261169.18858.60
N
NH 2Cl
O
+
3052.77
图-1 4，6-二甲基嘧啶-2-酮盐酸盐的红外图谱
2 2905.152821.251661.34
1599.701483.601313.791165.52824.78N H O
图-2 N,N-二甲胺基苯甲醛的红外图谱 3424.38
3115.732920.401649.491575.431524.33814.051153.411222.411370.151342.05N N N
OH 图-3 最终产物红外图谱。