北医药物治疗学类风湿关节炎及其治疗

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NSAIDs
▪ 主要药物： ▪ 常用的NSAIDS: 扶他林,萘普生,布洛芬 ▪ 倾向性COX2抑制剂:萘丁美酮(瑞力芬), 尼美舒利,依托度酸 ▪ 选择性COX2抑制剂:西乐葆(Celecoxib,塞来昔布),依托考昔(Etoricoxib)
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NSAIDs药物的选择
自身免疫病
不同系统疾病 结缔组织疾病 神经肌肉疾病 内分泌性疾病 消化系统疾病 泌尿系统疾病 血液系统疾病
自身免疫病举例 皮肌炎,硬皮病,类风湿关节炎,系统性红斑狼疮 重症肌无力，多发性硬化，脱髓鞘疾病 慢性甲状腺炎，青少年型糖尿病，原发性肾上腺皮质萎缩
恶性贫血与萎缩性胃炎, 慢性非特异性溃疡性结肠炎,慢性活动性肝 炎 自身免疫性肾小球肾炎,肺肾出血性综合征 自身免疫性溶血性贫血,特发性血小板减少性紫癜,特发性白细胞减 少症
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治疗药物
▪ 非甾体抗炎药 ▪ 缓解病情抗风湿药及免疫抑制剂 ▪ 糖皮质激素 ▪ 植物药
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非甾体抗炎药NSAIDs
Non-steroid anti-inflammatory drugs ▪ 传统一线抗风湿药 ▪ 抑制炎症介质的释放和由此引起的炎症反应过程而发挥作用 ▪ 抗炎、止痛、消肿、退热 ▪ 起效快，能在短时间内缓解症状，不能阻止疾病的发展
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2、滑液
▪ 多呈炎性特点 ▪ 早期患者滑液内单个核细胞占多数 ▪ 补体C3水平多下降 ▪ 滑液内可测出RF、免疫复合物等
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3、影像学检查
▪ X线： 典型：关节肿胀、关节面模糊/毛糙 关节周围的骨质疏松 晚期：关节间隙变窄，普遍性骨质疏松
▪ CT: 分辨关节间隙能力优 ▪ MRI：对早期发现关节破坏很有帮助
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类风湿关节炎的关节受累的分布
肩锁关节 50% 肩关节 60% 肘关节 50% 腕关节 80% 近端指间和掌指关 节90%
跖趾关节 90%
颞颌关节 30% 颈椎 40% 环杓关节 10% 胸锁关节 30%
髋关节50%
膝关节 80%
踝和距骨下关节 80%
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临床表现
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金制剂gold compounds
▪ 口服制剂： 不良反应较注射剂少
最常见： 剂量相关的稀便、腹泻
其他： 皮疹、口炎 造血系统毒性、肝肾损害
肝肾疾病和血液病患者慎用金制剂
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青霉胺
▪ D-penicillamine, DPA ▪ 使类风湿因子所含的二硫键断裂而解聚，使类风湿因子滴度下降 ▪ 抑制淋巴细胞转化、抗体生成减少 ▪ 抑制单胺氧化酶活性 ▪ 缓解关节症状、对关节外表现也有较好疗效
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常用DMARDs药物
▪ 柳氮磺吡啶 ▪ 抗虐药：氯喹、羟氯喹 ▪ 金制剂 ▪ 青霉胺 ▪ 细胞毒药物：甲氨蝶呤、来氟米特、硫唑嘌呤、环磷酰胺、笨丁酸氮芥 ▪ 其他：米诺环素 ▪ 新型治疗药物：环孢素、霉酚酸酯、生物制剂
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柳氮磺吡啶
▪ sulfasalazine, SSZ ▪ 舒腹捷、长建宁，维柳芬 ▪ 口服不易吸收的磺胺药 ▪ 在肠微生物作用下分解成代谢物，较长时间停留在肠壁组织中起到抗菌消炎和免疫抑制作用 ▪ 同时抑制前列腺素的合成以及其他炎症介质白三烯的合成
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氯喹和羟氯喹
▪ 口服吸收迅速，服药3~4月达到稳态血药浓度 ▪ 半衰期：羟氯喹40d，氯喹5~69d ▪ 主要从肾脏排除 ▪ 尿液酸化时可增加排泄率（4-氨基喹啉类）
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氯喹和羟氯喹
▪ 氯喹疗效稍优于羟氯喹 羟氯喹副作用小（1/3）
0 RF和ACPA均阴性
0
2~10个大关节
1 RF和/或ACPA低滴度阳性
2
1~3个小关节（伴或不伴大关节受累）
2 RF和/或ACPA高滴度阳性
3
4~10个小关节（伴或不伴大关节受累）
3
>10个关节（至少一个小关节受累）
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急性时相反应物（至少需要1条）
症状持续时间
CRP和ESR正常
0
<6周
0
CRP或ESR异常
主要内容
▪ 类风湿关节炎的临床基础 ▪ 类风湿关节炎的治疗：
类风湿关节炎的常用治疗药物 类风湿关节炎的药物治疗
类风湿关节炎的临床基础
▪ 流行病学与疾病特点 ▪ 病因与发病机制 ▪ 临床表现 ▪ 实验室检查和辅助检查 ▪ 诊断标准
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严重危害人类健康的“5D”典型代表
残 疾 － Disability 痛 苦 － Discomfort 死 亡 － Death 经济损失－Dollar lost 药物中毒－Drug toxicity
发病4个月即可通过MRI发现关节破坏 的迹象
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4、关节镜及针刺活检
▪ 关节镜：微创手术，对诊断和治疗均有价值 ▪ 针刺活检：用于诊断
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诊断标准
▪ RA诊断标准(ARA,1987) 1、晨僵至少1h(持续≥ 6w) 2、3个或以上关节肿痛(持续≥ 6w) 3、腕、掌指关节或近端指间关节肿(持续≥ 6w) 4、对称性关节炎(持续≥ 6w) 5、皮下结节
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青霉胺DPA
▪ 金属离子螯合剂 ▪ 口服吸收迅速，吸收受食物影响 ▪ 游离青霉胺T1/20.6h，结合青霉胺T1/240h ▪ 起效晚，停药后药效维持时间长
1
≥6周
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类风湿关节炎的治疗
1、一般治疗 2、药物治疗 3、免疫净化 4、干细胞移植 5、外科治疗
正规内科治疗无效 严重关节功能障碍
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一般治疗 功能锻炼：促进关节功能恢复 肿胀明显者注意休息 关节制动
心理治疗
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风湿关节炎常用治疗药物
▪ 起效较慢，治疗2~4月后见效 ▪ 用法：小剂量开始，1~2周增至足量
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氯喹和羟氯喹不良反应
▪ 常见：胃肠道反应：恶心、呕吐 ▪ 皮疹 ▪ 眼部损害 蓄积毒性
角膜蓄积（50%） 视网膜病变（高剂量、长期服用） 服药期间至少每6个月做1次眼底检查 加用促排泄药：氯化铵、大量维生素C等
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临床表现
▪ 关节外病变： 1、类风湿结节 2、血管炎：重症RA患者 3、心脏损害、胸膜和肺损害 4、肾损害 5、神经系统损害 6、淋巴结病 7、其他
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类风湿结节
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实验室检查和辅助检查
1、血清及细胞学检查 2、滑液 3、影像学检查 4、关节镜及针刺活检
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1、血清及细胞学检查
▪ 特异性抗体： 类风湿因子RF，抗核周因子,抗角蛋白抗体,抗瓜氨酸合成蛋白抗体（ACPA抗体）,RA33抗体 RF阳性者多伴关节外表现
▪ HLA-DR ▪ 急性时相反应物：
C-反应蛋白、血沉 ▪ 血液学改变：
贫血；病情活动时可有血小板升高
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对具有发生严重胃肠不良反应危险因素的患者： ▪ 小剂量泼尼松代替NSAIDs ▪ 用高选择性的COX-2抑制剂 ▪ 使用NSAIDs与胃黏膜保护药的联合治疗
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根据服用方法、持续时间选择药物
▪ 短效类： 阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛
▪ 中效类： 酮洛芬、双氯芬酸、萘普生、塞来昔布
▪ 长效类： 萘丁美酮、美洛昔康
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病因与发病机制
抗原驱动、T细胞介导及遗传相关的自身免疫病 ▪ 中心环节：感染因素和自身免疫反应
感染因素：最相关的是奇异变形杆菌和结核杆菌,借助菌体蛋白与类风湿关节炎自身蛋白的交叉免疫反 应而致病 结核杆菌: 65KD热休克蛋白的一段9个氨基酸片段与软骨中的一种糖蛋白序列相同 奇异变形杆菌:菌体表面抗原与HLA-DR4及Ⅱ型胶原α1链有相同序列 EB病毒、细小病毒、其他（巨细胞病毒、肝炎病毒…)
▪ 晨僵： 是反映全身炎症严重程度的指标 休息时水肿液蓄积在炎性组织中迁延不愈或反复发作者，侵犯至关节软骨及周围组织致关节脱 位畸形，典型的指间关节屈曲呈“钮扣花”样。
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类风湿关节炎晚期的关节畸形 ▪ 手纽扣花样畸形：近端指间关节屈曲，远端指间关节过伸
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类风湿关节炎晚期的关节畸形 ▪ 天鹅颈样畸形:远端指间关节屈曲,近端指间关节过伸
6、类风湿因子阳性 7、手X线平片改变
具备以上4条或以上者可确诊为RA
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Байду номын сангаас
2010年ACR/EULAR关于RA新的分类标准
适用人群
至少有一个关节明确表现为滑膜炎（肿胀） 滑膜炎无法用其他疾病解释
RA分类标准评分系统（各项总和≥6分可以诊断RA）
关节受累
血清学（至少需要1条）
1个大关节
▪ 脂溶性口服制剂： 金诺芬（瑞得）
起效缓慢： 注射金3~6个月出现疗效 口服金4~6个月出现疗效
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金制剂gold compounds
▪ 注射剂： 不良反应多（35%患者因ADR而停药） 最常见：皮疹、口炎 严重：肾毒性（肾小球肾炎）
血液系统毒性 肝损害、结肠炎 肺损害，神经毒性 ➢ 每2~4周检查血尿常规 每1~2月检查一次肝功能
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柳氮磺吡啶SSZ
▪ 减轻关节局部炎症和晨僵，使血沉和C反应蛋白下降，减缓滑膜的破坏 ▪ 小剂量开始治疗，逐渐递增至2~3g/d
第1周0.5~1g/d，分2次口服 用药后1~3月可起效
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柳氮磺吡啶SSZ
▪ 常见： 胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻 中枢神经系统：头痛、抑郁
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病因与发病机制
▪
易感性因素：
遗传性 HLA-DQ
内分泌因素
环境因素
寒冷、潮湿、疲劳、外伤、吸烟、精神刺激
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临床表现
▪ 全身表现： 疲乏、无力、低热、纳差、体重减轻、 四肢麻木、手指发凉、贫血等症状
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临床表现
▪ 关节表现 1、疼痛及压痛：持续性和对称性 2、肿胀 3、晨僵 4、关节畸形 5、骨质疏松
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缓解病情抗风湿药DMARDs
Disease modifying antirheumatic drugs 传统二线治疗药物 ▪ 及早使用能减缓或阻止关节的侵蚀及破坏 ▪ 起效缓慢，用药1~6月后才出现明显的临床疗效 ▪ 对疼痛的缓解作用较差 ▪ 常有各种不同毒副作用，应密切观察，定期进行实验室检查
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金制剂gold compounds
▪ 疗效肯定，机制不明 ▪ 抑制免疫球蛋白的生成，抑制抗原诱导的炎症反应 ▪ 对早期RA疗效较好，抑制或缓解RA病程
对活动期也有较好的疗效
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金制剂gold compounds
▪ 水溶性注射剂： 硫代苹果酸金钠 硫代葡萄糖金
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类风湿关节炎
▪ Rheumatoid arthritis, RA ▪ 是一种常见的以慢性破坏性关节病变为特征的全身性自身免疫病 ▪ 发病率22-60/10万，可发生于任何年龄，发病高峰在30-50岁，女性多发。
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类风湿关节炎
疾病特点： 1、潜在多关节变形
侵犯多个关节，常以手足小关节起病 呈对称性 2、广泛的关节外表现
▪ 少见： 造血系统损害
治疗头3个月监测血常规/2W，以后每月复查 ▪ 皮疹、肝损害 ▪ 不良反应：通常耐受性良好
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抗疟药antimalarials
▪ 氯喹和羟氯喹（HCQ） ▪ 抑制抗原加工和呈递，致炎症部位CD4+下调，抑制淋巴细胞功能等 ▪ 缓解关节疼痛、肿胀，减轻关节的组织结构损伤 ▪ 适用于RA早期或非活动期
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缓解病情抗风湿药与免疫抑制剂 又叫慢作用药 Slow-acting antirheumatic drugs SAARDs
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类风湿关节炎的病程发展
炎症 残疾 放射线
严重性
0
5
10
15
20
25
30
病程 (年)
Kirwan JR. J Rheumatol2.01290/9129/;826:720-725.
基于以下因素选择： ▪ 不良反应 ▪ 费用 ▪ 服药是否方便、作用持续时间
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根据不良反应选择药物
▪ 不同药物耐受性因人而异 ▪ 服用最大剂量1~2周后判断疗效 ▪ 效果不佳可换另一种NSAIDs药物 ▪ 避免口服两种以上的NSAIDs
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根据不良反应选择药物