2015-15-16 环境毒理学与流行病学方法

危害人群在某种暴露剂量下的风险度值表示的参数
致癌物质的致癌强度系数
致癌强度系数 （carcinogenic potency factor， slope factor）：终生暴露，每日每kg体重1mg的污染物，获 得癌症的概率或危险度。
致癌危险度=1-exp（-致癌强度系数*日均摄入量）
第四步 危害特征分析与判定
化合物代谢曲线
（一） 动物实验方法
1 实验动物的选择 实验动物物种选择的基本原则是：选择对外源化学物的 毒性反应及代谢特点与人类接近的物种；选择自然寿命 不太长的物种；选择易于饲养和实验操作的物种；选择 经济并易于获得的物种。
毒理学实验常用的动物有大鼠、小鼠、豚鼠、家兔、狗 等。
2 常用的染毒方法
环境流行病学，应用“流行病学”的理论和方法，研究环 境因素（自然、污染）危害人群健康的流行规律，尤其是研究 环境因素和人体健康之间的相关关系或因果关系，即阐明暴露效应关系。
目的：病因、流行特点及防治
知道他的暴露与效应关系，为风险评估的鉴定提供依据。为 动物学实验奠定基础。
调查并检测环境中的有害因素。 描述流行性规律，调查不同地区人群疾病的地区分 布、时间分布、人群分布，发病和死亡率，疾病发 展变化规律 得出暴露-效应或反应的关系。
第三章 污染物对人体的健康效应
第 2 节 环境健康安全 评估技术与方法
讲课人: 单国强 环境科学与工程学院
目的：
1. 认识：标准制定的依据是什么？
2. 认识：毒理学实验的分类？
一 环境毒理学的概念
环境毒理学（toxicology）是一门借助动物实验，研究外源 因素（化学物质、物理（核素、微波）、生物因素）对生物的 有害作用，及毒性作用机制，研究环境化学物质在机体内的转 运、分布、代谢转化过程，对毒性作用进行定性和定量评价的 科学。
采用的主要染毒途径是经口，比如灌胃、喂饲和吞咽胶 囊等；经皮肤，及经呼吸道吸入（把实验动物置于含有化 学物的空气环境中）。
染毒柜 灌胃
（二） 毒性实验
1 急性毒性实验 机体一次大剂量接触或者短期（24小时内）多次 接触引起的毒性效应，包括死亡反应。
不同化合物毒性有差异，一般情况下，毒性大小 与致死剂量成反比。 确定：半数致死量（LD 50） 毒性分级
剂量
剂量的对数值
概 率 单 位
死 亡 率
pi
xi

1 e 2
( x u ) 2 2 2
dx
Z ( x u)

Y Z 5
反应率
概率单位变换
pi
xi

1 e 2
( x u ) 2 2 2
dx
Z
( x u)

Y Z 5
毒性分级
100
%
319
C7
m/z 600 700
0 300 400 500
百度文库
350
Wavelenth (nm)
100
756 327 337 569 756 758 760
C12
%
0
100
706 708 709 519
%
C11
0
100
656 658 469 659
%
C10
0
100
%
606 608 419 609
C9
0
556 369 560
100
%
C8
0
506 508 509
色谱分离
强度
监测技术
前处理步骤
Time (min) 出峰时间
流动相 HPLC色谱柱 检测器
显示信号：色谱
监测技术 mAU
30
Relative Intensity
25 20 15 10 5 0 210 230 250 270
255 nm
O C7F15 C O H N Cl Cl
290
310
330
判定：对于非致癌性毒的化合物的判定： 1，当终生日均摄入量远小于参考剂量，则无危害，大于则可能有 危害 2，危险度=终生日均摄入量/参考剂量*10-6 3，推算环境允许的最高污染水平的量。 对于致癌化合物： 通过动物实验鉴定：是否“三致”，判定致癌分级 计算致癌强度系数： 计算：危险度=1-exp（-致癌强度系数*日均摄入量） 判定标准：10-6
2 资料收集
目的：危害鉴定。
A，确定污染因子。 B，危害健康的效应 C，暴露特征：暴露途径、暴露水平
第二步 暴露评价
人体或生物体与周围环境污染物接触的评价：暴露途径、暴 露水平等。
暴露途径：
暴露量的计算：环境介质中的浓度为暴露浓度。一般可以测 定。健康风险评估一般以经过口腔食入、呼吸吸入或皮肤上 应用的暴露量（潜在剂量）或吸收剂量为依据。
病例-对照研究
肺癌病人中不吸烟者的比例远小于对照组： 肺癌病人在病前10年内大量吸烟者（≥25支/日）显著 多于对照组； 随着每日吸烟量的增加，肺癌的预期死亡率也升高， 肺癌病人与对照组比较，开始吸烟的年龄较早，持续 的年数较多。
British Medical Journal
群组研究
英国所有男医生，加入一项预期五年的实验。4000 多个医生，回溯他们 20 年的抽烟历史。实验的结果， 又发表在British Medical Journal： “肺癌与其他死亡原因和抽烟的关系，对于英国医 师死亡率的第二份报告”。
水俣病的流行病学与毒理学研究
背景： 经济腾飞的日本，熊本县水俣湾 渔场 当地渔民 1952年，此地建有氮肥厂，醋酸厂；生产氯乙烯。 工厂污水处理：无，污水（含重金属元素汞）直接排放到水俣湾中。 流行病： 1956年，水俣湾附近发现了一种奇怪的病。这种病症最初出现在猫身上，被称为 “猫舞蹈症”。病猫步态不稳，抽搐、麻痹，甚至跳海死去，被称为“自杀猫”。随 后不久，此地也发现了患这种病症的人。 原因：上述工厂所选的催化剂氯化汞和硫酸汞，通过废水进入海湾水域。氯化汞和 硫酸汞本身虽然也有毒，但毒性不很强。然而它们在海底泥里能够通过一种叫甲基钴 氨素的细菌作用，发生转化，变成毒性十分强烈的甲基汞。 长期生活在这里的鱼虾贝类通过体表(皮肤和鳃)的渗透或摄含被甲基汞污染的东东。 居民长期食用此种含汞的海产品，自然就成为甲基汞的受害者。一旦甲基汞进入人体 就会迅速溶解在人的脂肪里，并且大部分聚集在人的脑部，呈现神经毒性。
三 环境健康风险评价：
以人体健康为中心，考察环境有 害因素对人体健康产生危害风险的程度。
第一步：危害识别
1 污染调查
（1）资料：已知毒物的毒理学数据资料，和已经有的流行病学数据。 （2）实地考察自然环境 大气、水、土壤的一般状况 (3) 污染调查 污染源、环境介质（大气、水、土壤）： 布点采样、检测方法，与权威部分发布的环境质量标准比较。 （4）流行病学实际调查
流行病学的缺点：
可直接反映人群接触暴露后所产生的有害影响特征，不需要种属 的外推，危害识别的最有力证据。但是，实际应用中有一定的局 限性。
流行病学的方法 1 描述性研究 2 分析性研究
病例-对照研究 群组研究
The risk of developing the disease increases in proportion to the amount smoked. It may be 50 times as great among those who smoke 25 or more cigarettes a day as among nonsmokers."
特殊毒性的毒性实验
判定是否具有遗传毒性: 环境化学物质和物理辐射等因素对生物体遗传物质DNA的变异 影响，一般包括致突变（基因、染色体）,最终引起肿瘤、致畸 （胚胎或胎儿畸胎)。 1，致DNA突变的实验 2，致癌实验
生殖发育毒性： 1，生殖毒性（生育能力、胎儿发育）毒性
二 环境流行病学的概念
epidemic[epi 在…之间+dem人民+ic的→ 流行的，传染的；流行病，时疫] epidemiology[epi 在…之间+dem 人民+ iology 学]流行病学 [epidi:mi:ɔlədʒi:, -demi:-] 最早的起源是调查传染病的病因、传播途径、发病特征等。随后从早 期仅研究传染病扩展到研究与人群健有关的所有现象。
目的： 判定长期接触条件下化学物的毒作用特征及可能的毒作用靶 器官。目的是为以后的慢性实验选择毒性效应的生物指标和剂 量范围选择。 3，慢性毒性：长期反复，低剂量，模拟环境过程，目的确定受 试化学物的观察到有害作用的最低剂量和未观察到有害作用的 最大剂量，主要是为环境安全性评估及人体健康的安全限量提 供依据。
（三）毒性实验学实验数据是健康评估的重要参数
1，确定：主要的、典型的效应 2，确定：剂量-效应曲线 3，获得：剂量-效应曲线的关键指标：
观察到有害作用的最低剂量 (lowest observed adverse effect level, LOAEL)
未观察到有害作用的最大剂量 (no observed adverse effect level, NOAEL)
ADD=日均经口暴露剂量（潜在剂量） Ρ ：环境介质（水、食品）中的物质浓度 IR： 环境介质（水、食品）的摄入量 BW：平均体重 AT：暴露的周期 B：生物吸收率 t：每次暴露的时间
暴露量的估算：模型计算
第三步 剂量-效应关系评价
通过人群研究或动物实验，确定适合于人的剂量 -反应曲线，并计算出评估人群在某种暴露剂量下的 风险度值或安全保障下的剂量水平。 危险度（risk）：在一定暴露条件下，人群接触可能出现危害
剂量
剂量的对数值
S形曲线：在低剂量范围内，随剂量增高，反应或效应强度增加 的较为缓慢；但当剂量较大时，反应和效应强度随剂量的加大而 急速增高；但当剂量继续增加时，反应或效应强度的增高又趋向 缓慢。曲线开始平缓，继之陡峭，然后又趋平缓，呈不甚规则的 “S”型。曲线的中间部分（即反应率50%）斜率最大，剂量略有 变动时，反应即有较大的增减。
Richard Doll
British Medical Journal
The risk of developing the disease increases in proportion to the amount smoked. It may be 50 times as great among those who smoke 25 or more cigarettes a day as among nonsmokers."
或不良效应的概率（probability）。
可接受的危险度 ：被社会公认并能接受的不健康效应的危险
度概率，通常是10-6
安全性保障下的剂量水平：理论上说没有危险性考虑必要的
剂量水平 ：未观察到有害效应的剂量水平（NOAEL） ：参考剂量（RfD）
危害人群在某种暴露剂量下的风险度值表示的参数
NOAEL——未观察到有害效应的剂量水平 LOAEL——观察到有害效应的最低剂量
危害人群在某种暴露剂量下的风险度值表示的参数
致癌物质的致癌强度系数
致癌强度系数 （carcinogenic potency factor， slope factor）：终生暴露，每日每kg体重1mg的污染物，获 得癌症的概率或危险度。
致癌危险度=1-exp（-致癌强度系数*日均摄入量）
2，亚急性毒性：较长期，较大剂量接触，一般是生命周期的 10%。 由于环境浓度低，不产生急性毒性特征，但长期反复接触， 就要考虑，污染物的生物蓄积性。生物蓄积会引起亚急性和慢 性毒性；也要考虑慢性毒性的作用靶点或效应可能与急性的不 一样。因此，急性毒性分级后，通过亚急性毒性实验来判定是 否具有生物蓄积，是否具有慢性毒性的可能。