抗结核药物不良反应及处理

3.过敏反应 包括过敏性休克、流感样综 合征(发热、流感样症状群)、呼吸道综合 征(出现发作性呼吸困难、气促)、皮肤综 合征(轻者单纯皮肤瘙痒，重者出现皮疹， 甚至剥脱性皮炎)。上述几种综合征可单 独出现，也可以合并出现，多见于RFP间 歇用药时。
4.血液学异常 血小板减少性紫癜、溶血 性贫血、白细胞减少、嗜酸粒细胞增多 5.其他 少见的不良反应有骨软化、关节 肿胀、血压升高、心律失常、脱发，严 重者可出现肾功能衰竭、休克(血压下降、 虚脱)，可能影响胎儿发育—致畸作用(尤 其是在早期妊娠的头3个月内)。
2.不良反应分析：
① 用药与不良反应有无合理的时间关系；
② 反应是否符合该药已知的不良反应类型；
③ 停药或减量后，反应是否减轻或消失；
④ 如再次用可疑药是否出现同样不良反应； ⑤ 反应是否可用并用药，结核病进展，其他 影响来解释。
3.关联性评价 肯定：用药及反应发生时间顺序合理；停药以 后反应停止，或迅速减轻或好转（根据机体 免疫状态某些ADR反应可出现在停药数天以 后）；再次使用，反应再现，并可能明显加 重（即激发试验阳性）；同时有文献资料佐 证；并已排除原患疾病等其它混杂因素影响。 很可能：无重复用药史，余同“肯定”，或虽 然有合并用药，但基本可排除合并用药导致 反应发生的可能性。
无法评价：报表缺项太多，因果关系难以定 论，资料又无法补充。
关联性评价表
时间关系
肯定 +
佐证资料 停药减轻 再用药 混杂因素
+ + +
－
很可能 +
+ —
+
+ —
+
？
？ ？
－
可能
±？ ±？
ຫໍສະໝຸດ Baidu
±？
可能无关 待评价 无法评价
±？
需补充材料 材料不足，无法补充
一.抗结核药物常见的不良反应
(一)异烟肼(INH) INH为全杀菌药，可强力杀灭细胞内、外 环境中快速增殖和慢速增殖结核菌。其不良反 应有： 1.神经系统不良反应 (1)未梢神经炎 其发生与剂量(特大剂量发生 多)、体内INH乙酰化速度(中、特大剂量下慢 乙酰化发生多)及营养不良、酒精中毒、妊娠 等因素有关。
可能：用药与反应发生时间关系密切，同时 有文献资料佐证；但引发ADR的药品不止 一种，或原患疾病病情进展因素不能除外。 可能无关：ADR与用药时间相关性不密切， 反应表现与已知该药ADR不相吻合，原患 疾病发展同样可能有类似的临床表现。 待评价：报表内容填写不齐全，等待补充后 再评价，或因果关系难以定论，缺乏文献 资料佐证。
(2)中枢神经系统 可诱发癫痫发作，并 可出现记忆力减退、抑郁、嗜睡、视神 经炎、视神经萎缩，少数反射亢进、肌 肉震颤、运动障碍、听力障碍、注意力 不集中、多梦、妄想、幻觉等中枢神经 系统症状及体征。
2.肝损害 一般发生在治疗前3个月，常 为单纯性、暂时性、可复性转氨酶升高， 通常无临床意义，停药后转氨酶可迅速 下降，重新治疗多不再上升；少见黄疸 或肝坏死。与RFP、PZA或RFP+PZA并用， 一般不会增加肝损害发生的危险。药物 性肝炎的发生率与年龄有关(年龄越大容 易发生)，与剂量无关。
严重不良反应
药品引起以下损害情形之一的反应：
① 引起死亡；
② 致癌、致畸、致出生缺陷；
③ 对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的 伤残；
④ 对器官功能产生永久损伤；
⑤ 导致住院或住院时间延长。
不良反应的判断
1.抗结核治疗过程中病人出现的临床或功 能异常，可能与抗结核药品有关，也可 能无关。 有研究报告，在预防性化疗对象中一组 服异烟肼，一组服安慰剂，结果服安慰 剂一组中也有20%异常反应。 北京市研究结果显示抗结核治疗过程出 现异常的病例中41%与抗结核药品无关。
2.神经系统 头痛、头晕、失眠、抑郁性 精神失常、周围神经炎 3.皮肤、黏膜 皮脂溢出、顽固性痤疮、 脱发、口腔炎、舌炎、口角炎和类似角 化症的皮疹 4.内分泌系统 女性月经紊乱、男性乳房 增大、阳痿、低血糖 5.其他 白细胞减少，可能有致畸作用
(九)吡啶酮类或喹诺酮类药物 包括氧氟沙星(OFLX)、左旋氧氟 沙星(LVFX)、环内沙星(CFX)、司帕 沙星(SPLX)等，此类药物对革兰阳性 或阴性菌、结核杆菌或非结核分枝杆 菌都有杀菌或抑菌作用，且在巨噬细 胞内的浓度高于血浓度；不但与其他 结核药无交叉耐药，而且有协同作用。
(四)链霉素 SM对巨噬细胞外碱性环境中的快速增殖菌具有 较强的杀菌作用，能很好地通过浆膜腔，但很 少通过正常血脑屏障，可通过胎盘进入胎儿循 环。其不良反应有： 1.前庭神经损害 常见于用药前两个月，可出 现眩晕(停药或减少剂量可以消失)、运动失调 (令病人闭眼沿一条直线走路，其稳定性不如 睁眼时)、呕吐等症状。老年患者更易出现上 述不良反应。
肝损害 对PAS过敏会出现转氨酶升高，极少数 出现中毒性肝炎 过敏反应 发热、皮疹，严重者出现剥脱性皮炎、 过敏性紫癜、过敏性休克 血液变化 白细胞增多、类白血病样反应、溶 血性贫血 其他 蛋白尿、血尿、尿频、尿痛、肾功能衰 竭、血糖降低、粘液性水肿、淋巴结肿大
(十一)力克肺疾 力克肺疾是一种含INH与对氨基水杨酸钠 (PAS)的复合制剂。由于PAS具有抑菌作 用，故目前在出现对INH耐药情况下，把 力克肺疾作为二级药使用。其不良反应 与单独使用INH或PAS所出现的不良反应 相同。
3.其他 少见的不良反应还有皮疹、药 热(过敏反应)、男性乳房增大、女性月经 失调、血液异常(白细胞减少、嗜酸粒细 胞增多、溶血性贫血、出血性紫癫、再 生障碍性贫血)、便秘、排尿困难、心律 失常等。
(二)利福平(RFP) RFP为全杀菌药，对间歇生长的菌群具有 比INH更强的杀菌作用。不良反应有： 1.胃肠道反应 厌食、恶心、呕吐、腹痛、 腹泻 2.肝损害 与INH出现的肝损害相似，一 般可以继续服用；若出现黄疸、肝坏死 或同时合并过敏反应，则应停药
2.耳蜗神经损害 耳鸣、听力下降、耳聋 (重者为永久性) 3.过敏反应 多数表现为口周麻木、恶心、 呕吐、发热。皮肤可出现瘙痒及各种皮 疹，如丘疹、红斑、荨麻疹、疱疹、疹 或猩红热样皮疹、湿疹、剥脱性皮炎。
4.过敏性休克 在注射10分钟内突然出现 呼吸困难、脸色苍白、发绀、抽搐、口 吐白沫、大小便失禁 5.肾脏损害 尿蛋白、管型、血尿、急性 肾功能衰竭 6.骨髓抑制 白细胞减少、血小板减少性 紫癜、再生障碍性贫血。
(三)吡嗪酰胺(PZA) PZA由于其用量大(每日3g)、疗程长(一 般都在12个月)、肝脏不良反应大，过去 仅作为二线药物谨慎使用。其不良反应 有： 1.胃肠道反应 主要表现为恶心、呕吐、 食欲下振
2.肝损害 与剂量、疗程有关。在目前常规剂 量及疗程下，少见肝损害。 3.关节痛 主要为血中尿酸浓度升高的引起关 节痛，关节肿胀，甚至出现关节强直、活动受 限。 4.其他 少见的不良反应有过敏反应(发热、皮 疹)、皮肤光致敏反应(皮肤暴露部位呈鲜红棕 色或古桐色)，极少数导致低色素性贫血与溶 血反应、溃疡病发作、排尿困难。
目前，作为二线药用于治疗耐 药病例有一定效果。其不良反应主要 表现为胃肠反应(恶心、呕吐、上腹 不适等)，极少数病例出现转氨酶 (ALT)升高，个别患者出现过敏反应 (发热、皮疹)。
(十)对氨柳酸钠(PAS) PAS对抑菌药，能抑制巨噬细胞外 的结核菌，静脉注射能达到高峰浓度。 其不良反应有： 胃肠道反应 食欲不振、恶心、呕吐、上 腹痛或烧灼感、腹胀、腹泻，重者出现 胃溃疡、胃出血。
(六)卡那霉素(KM)、丁氨卡那霉素(AKC)、 卷须霉素(CPM)、紫霉素(VM) 这几种抗生素对结核菌的作用很弱，仅 用于后备方案，且之间可能有交叉耐药。 其不良反应与链霉素类同，但有报道卷 须霉素的毒性较其他两种小。
(七)环丝氨酸(CY) CY为广谱抗生素，对结核菌具有中等抑菌作用， 体内效果较体外差，且毒性较大，故仅用于后 备方案。主要不良反应表现在神经系统方面， 如头痛、失眠、言语及视力障碍、精神优郁或 错乱---管理者可出现突然性的自杀行为、腱反 射亢进、惊厥等。有可能加重尽力衰竭，肾功 能不全者慎用。
二、药物不良反应的处理
(一)处理原则 1.根据药物不良反应的类型及严重程度 而采取不同的措施。对症状比较经的副 反应，采取对症处理。凡出现明显中毒 或严重过敏反应的，一般应停药。 2.确定是哪种药引起的不良反应
3.病人出现药物不良反应后，应尽快向县(区)结 防所报告，嘱病人到结防所诊治。特殊情况下 (如过敏性休克)要先组织抢救 4.对出现的不良反应及处理应在病历上做好记 录 5.是否改变治疗方案应由结防所医生决定 6.对于儿童、老年、营养不良或低体重的病人， 出现药物不良反应时，特别要小心谨慎。
(二)处理方法 1.对症处理 (1)胃肠道反应 常由PAS、PZA、RFP等 引起，轻者可以采取分服或改变服药时 间的方法处理。也可以给予小苏打、乳 酶生、吗叮啉等对症药口服 (2)视力减退 常由EMB引起，除停用EMB 外可口服维生素A、B等
(3)手足刺痛或麻木 常为INH引起，可每 日口服吡哆醇100-300mg (4)眩晕 常为SM引起，可予康德灵口服 或中药骨啐补水煎服 (5)轻度瘙痒或皮疹等皮肤反应 常由SM、 RFP引起，可口服抗组织胺药，如息斯敏、 扑尔敏、维生素C，或葡萄糖酸钙静脉注 射，亦可短期小剂量口服皮质激素
不良事件：患者服药期间发生的任何不良结果，它的 发生不一定与所用药物有关或根本无关
药源性疾病：指药品在正常用法用量下和包括 超量、误服、错用等情况下导致机体器官伤害， 功能障碍的疾病。
ADR严重程度
轻度：指轻微的反应，症状无发展或有好
转，无需特殊治疗
中度：指有较明显不良反应症状，重要器
官或系统功能损害，需要治疗处理或停药
(五)乙胺丁醇(EMB) EMB为合成药，对结核菌及其他分枝杆 菌(如堪萨斯分枝杆菌)有效，但对其他微 生物和霉菌无效。口服易吸收，其作用 主要是抑制结核菌的生物，用于防止对 主要杀菌药物产生耐药性。其不良反应 有：
1.视神经炎 由于球后视神经炎而引起的视力 疲劳、进行性视减退、甚至失明，其毒性反应 与剂量有关(剂量依赖性视神经炎)。偶尔发生 腿部周围神经炎。 2.过敏反应 发热、皮疹、剥脱性皮炎、血小 板减少性紫癜、哮喘、休克。 3.其他 低血钙、末梢神经障碍(主要表现在腿 部)、口唇溃疡、鼻出血、声带麻痹导致的失 音。
(八)乙(丙)硫异烟胺(1314TH、1321TH) 1314TH、1321TH为抑菌药，且与其他 抗结核药之间无交叉耐药作用，故可作 二线药物使用。其不良反应有： 1.消化系统 普遍而严重可表现为食欲不 振、腹部烧灼感、胃痛、恶心、呕吐、 便秘或腹泻。一般肝功能障碍INH、RFP、 PAS、PZA少见。
(6)轻度血液学异常 白细胞减少(不低于 3000╱mm3)常为RFP、INH引起，血小 板减少常为RFP引起。可口服维生素B4、 鲨肝醇、利血生、中药刺五加片等。 (7)轻度流感样反应 常见于间歇服用RFP 时。可予口服解热镇痛药，或将RFP改为 每日服。
(8)关节痛
常为PZA引起，可口服
阿司匹林 (9)肝脏功能异常 单项转氨酶升高 在正常值的4倍以下，如未合并黄疸 或其他更多不良反应时，可以在不 停用抗结核药的情况下采取以下处 理(1)注意休息，每日补充足够的蛋 白质、热量及大量维生素C、B；
抗结核药物不良反应及处理
省疾控中心结防所 陈求扬主任医师 电话：83431464
主要内容
抗结核药物常见的不良反应 药物不良反应的处理 不良反应的预防
参考文献： 1 临床诊疗指南（结核病分册） 2 结核病防治（王陇德） 3 中国结核病防治规划实施工作指南
何谓药物不良反应？
药物不良反应指在疾病的预防、诊断、治疗 中或为了人体机能的恢复而应用的药物，在常规 剂量下对机体发生的有害反应，并有明显的临床 表现。其反应的类型可分为副反应(副作用)、毒 性反应(包括急性和慢性毒性反应)、过敏反应(变 态反应)、继发性反应(临床表现为与疗效相矛盾 的结果，如肺结核治疗中出现的赫氏反应)、特异 质反应(是一种与药物无关而与人体内某种酶的缺 乏有关的反应，多与人种遗传有关，如人体内 INH乙酰化速度的快慢)及其他反应(包括致畸、致 癌、依赖、成瘾等)。