放射性脑病

乐萌（盐酸纳美芬注射液）---用于放射性脑病的探讨

背景:

放射性脑病( ra diation encephalopathy REP) 是指脑组织受到放射线照射,并在多种因素联合作用下导致神经元发生变性、坏死而引发的中枢神经系统疾病。REP可在放射治疗脑瘤、颅外(鼻咽癌) 或白血病脑病等多种疾患时发生。REP 严重影响患者的生存时间和生存质量,是放疗后最为严重的并发症。其病程为进展性，一旦发生往往不可逆转，常预后不良。目前临床上还没有被公认为有效的治疗方案。放射性脑损伤是鼻咽癌放疗后的严重后遗症之一，一旦出现放射性脑损伤，有近1／3的患者会因此死亡。

一、临床分期与分型

REP 根据放射治疗后出现症状的潜伏期长短分为:急性期REP 、早期延迟型REP 、晚期延迟型REP。急性期REP 发生于放射治疗后数小时或数天至一个月内;早期延迟型REP发病在放射线照射后1 - 6 个月内;晚期延迟型REP 一般多在脑部放疗后6 个月至2 年内发生,个别患者潜伏期时间可在6年以上。

按照发病部位,放射性脑病的分型有,颞叶型、脑干型、小脑型及混合型。颞叶型多位于颞叶底部,可累及额叶后部及顶叶下部;脑干型病多以脑干为中心,偶向两端延伸,上至丘脑,下达颈髓上端。小脑型病灶以小脑半球为主,亦波及小脑蚓部或沿小脑脚至脑干周边;混合型指上述2型或2型以上同时发生。

二、病因与发病机理

1. 病因

实验证明REP的发生与放射源、单次剂量、总剂量的分割和总的治疗时间有密切关系。放射量越大,照射面积越广,越易发病。目前认为,常规分割照射:全脑TD5/ 5 5500cGY ,25%脑TD5/5 6500cGY ,超过此限值可能引发REP 。此外REP 发生尚与年龄、身体状况、血管硬化程度、多程放疗、机体免疫状况、个体差异、是否联合应用化疗等多因素有关。

2. 发病机理

REP 的发病机理目前尚无定论,概括起来有三种学说。

①、放射线直接损伤:放射线对神经组织的直接作用,可造成神经细胞脱髓鞘、变性甚至死亡。

②、脑血管系统的继发损伤:放射线使血管内皮细胞肿胀、渗出增加、变性、脱落,血管弹性下降,管腔狭窄甚至闭塞,进而引起脑水肿,造成脑细胞缺血、缺氧,导致退行性变,最终出现神经元坏死、液化。

血管损伤机制：放射线会造成正常脑组织的毛细血管增厚，管壁透明样变性，内皮增生并形成血管闭塞，放射后早期血管内皮细胞核固缩、核碎裂，内皮细胞凋亡使血脑屏障破坏，产生血管性脑水肿。血管损伤是时间依赖性的，它随着时间延长和剂量增加逐渐加重。

③、免疫损伤机制:放射线作用于神经细胞,使细胞蛋白或类脂质发生结构改变,具有了新的抗原性,产生自身免疫反应,引起水肿,脱髓鞘或坏死。由症状及临床表现分析,急性期REP 、早期延迟型REP 的发生可能与放射线直接损伤、免疫损伤关联更密切;对晚期延迟型REP 而言,血管因素可能是其发生的首要机制。

免疫反应学说：当星形胶质瘤细胞和小胶质瘤细胞受到放射性损伤时，会分泌一些细胞

因子，如血管内皮细胞生长因子(VEGF)、血管紧张素、TNF-a等因子，VEGF可能会提高微血管通透性和产生水肿，TGF在形成纤维化机制中发挥着关键作用；另外，IL 1bB就可以参与脑局部炎症反应。细胞因子之间的相互作用也会造成局部脑损伤。

胶质细胞损伤学说：放射线直接损伤脊髓的神经组织，使脊髓内白质发生脱髓鞘变化

三、诊断

放射性脑病的诊断首选MRI检查，早期表现为脑水肿，T1w1上呈低信号，T2W1和质子密度加权像时呈高信号，可无或有轻度占位效应，晚期形成液化坏死时，则会出现清楚的T1w1上呈低信号，T2W1高信号。尽管如此，放射性脑坏死与肿瘤复发及感染性病变在传统性MRI 上常不能区别。此时可采用灌注加权成像、MRS、MRP等方法进一步确诊。PET 在鉴别脑肿瘤复发和放射性脑坏死方面也优于CT和MRI。

从大多数作者的观点，放射性脑病的诊断有以下几点：(1)有原发肿瘤放射治疗史；(2)大多有潜伏期，病灶在放射野内，MRI表现、受损症状和体征与放疗部位相符；(3)急性期或慢性期MRI有以上所述的主要表现；(4)排除肿瘤复发和转移。

四、临床表现

REP患者的急性期症状以急性颅高压表现为主:头痛、头晕,严重时有恶心、呕吐、视乳头水肿等;早期临床表现多可见较典型的嗜睡综合症、学习、记忆力下降,部分患者可以出现烦躁、不自主哭闹等精神异常症状;晚期REP患者主要为放射性脑坏死及严重的神经功能障碍:额、颞叶受损患者可出现定时、定向力障碍,甚至出现痴呆、癫痫发作;脑干损伤可有颅神经和锥体束损害症状,如复视、呛咳、B征阳性等;小脑受损导致共济失调、肌张力异常。脑功能区损伤可造成相应的神经功能缺失,如偏瘫、失语、失认等。

主要症状体征有：神志恍惚、表情淡漠、记忆力减退、计算能力减退、多语、头痛、头晕、定向障碍、行为异常、性格改变等，严重者四肢麻木、运动障碍、生活不能自理，复视、听力下降、共济失调、吞咽困难、饮水呛咳、言语欠清；肢体麻木、无力。

五、病理表现

1. 大体标本病变脑组织早期变化为脑组织充血、肿胀等,晚期主要为脑组织发生坏死、液化、囊性变以及胶质增生甚至脑皮质继发萎缩。

四、治疗

放射性脑病治疗的关键在早，早期主要是脑组织充血、水肿、脱髓鞘以及神经细胞变形等改变；晚期可出现进行性神经功能障碍、颅压增高症状明显及定位体征，MRI有广泛脑水肿和占位效应，可手术切除坏死组织。有作者认为：当肿瘤复发与放射性脑坏死难以鉴别，病灶有占位效应时，亦应积极手术切除病灶，以提高患者的生存质量和生存期。

放射性脑病常规的治疗方法是采用大剂量的糖皮质激素、神经营养药、血管扩张药、大剂量维生素以及活血化瘀中药等以减轻脑脊髓组织水肿，但效果都不理想。治疗时间长，激素长期使用不良反应大。

本组15例放射性脑病损伤患者采用高压氧治疗后有效地抑制了病情进一步发展，使症状改善，提高了治疗效果。作者认为高压氧治疗可作为放射性脑病有效治疗方法之一，在常规治疗的基础上发挥作用。通过本组治疗体会到，采用高压氧治疗放射性脑病宜早，2个以上疗程对改善甚至消除症状有较好帮助，急性期先用激素结合B族维生

素及脱水治疗有助于减轻水肿，为尽早开始高压氧治疗创造条件。

治疗放射性脑病是高压氧治疗的适应证之一。高压氧治疗放射性脑病的可能机制是：在高压氧条件下，血中氧的溶解量显著增加，随之而来的是氧的有效弥散的半径加大，弥散深度和广度增加，明显改善了放射损伤组织的微循环和血流流变性。另外，在高压氧状态下，