磺酰脲类降糖药物的作用机制

磺酰脲类降糖药物的作用机制

班级：02口腔姓名：刘晓默指导教师：王子梅、徐锦

【摘要】磺酰脲（SU）类降糖药是20世纪50年代中期第一个问世的口服降糖药，主要适用于II型糖尿病。本文主要对其发展简史、药物在体内的作用机制即胰腺内和胰腺外的作用机制做了综合论述。尤其是对胰腺内的依赖ATP敏感的钾离子通道（K+-ATP）途径的作用机制论述详尽，对SUR的分子结构、基因结构、功能以及SUR1基因多态性与II型糖尿病的关系，论述的较为清晰。

【关键词】磺酰脲（SU）类降糖药、依赖ATP敏感的钾离子通道（K+-ATP）、甲苯磺丁脲、格列美脲、磺酰脲类受体（SUR）、SUR基因

【Abstract】Sulphonylurea（SU）is the first oral Antidiabetic Drug in the middle of 1900s, wich is used in Type II diabetes. The article introduces its history and its Pharmacological actions in the body. Particularly the pathway of ATP depended potassium channel in the pancreas is demonstrated exhaustively. The SUR molecule structure, gene structure, function and the multiplicity of SUR1 gene are discussed clearly.

【Key words】diabetes , sulphonylurea（SU）, sulphonylurea receptor ( SUR ), SUR gene

一、磺酰脲类降糖药物发展简史[1]

磺酰脲（sulphonylurea, SU）类降糖药问世，已有半个多世纪了。1942年，第二次世界大战时期，法国内科医师Janbon在临床中发现，在应用磺胺类药衍生物2254RP治疗伤寒时，许多患者发生了低血糖。另一位法国科学家Loubatieres在实验室研究中发现磺胺类药物有降血糖作用；进一步的研究提示2254RP能使狗的血糖进行性下降，而对已切除胰腺动物的血糖则无影响。1955年，Franbe和Fuchs首先报道了一种可用于治疗轻型成年型糖尿病的磺胺类衍生物—对氨苯磺酰丁脲（carbutamide），但由于其毒性作用大而被淘汰。1956年，对该药的化学结构略加改动，采用甲基代替前者苯环上的氨基，从而推出了第一代的SU类口服降糖药——甲苯磺丁脲。在以后的半个世纪，科学家们不断探索开发，研究总结，发现磺酰脲簇是SU类降糖药物发挥降糖作用的基本结构，而去除苯环上的NH2及打开苯环测链上的异构氮环可增强降糖作用而降低其不良反应。经过半个世纪的临床考研，研究表明SU类药物有可靠的降糖作用，仍是目前应用最多、最广的治疗II型糖尿病的口服降糖药物。

二、胰腺内作用机制

促进胰岛β细胞释放胰岛素，是SU类降糖药发挥快速降血糖作用的重要机制之一。有功能的胰腺是发挥这种作用的前提条件。SU类药物刺激胰岛β细胞分泌胰岛素的分子机制，包括以下两条途径[2]：

（一）依赖ATP敏感的钾离子通道（K+-ATP）的途径

SU类降糖药能与胰岛β细胞膜外侧特异性受体—SU受体（sulphonylurea receptor，SUR）结合，后者能与特异的ATP敏感的K+通道紧密关联。首先，是细胞膜上ATP敏感的K+通道关闭，使得K+外流受限，β细胞内K+浓度升高，细胞膜去极化；从而使细胞膜上L型电压依赖的Ca2+通道开放，细胞外的Ca2+进入β细胞，细胞内Ca2+浓度上升，促使胰岛素的小囊泡由β细胞骨架向细胞表面运动，并向细胞外释放胰岛素。此时，胞质内升高的Ca2+水平活化了另一种K+通道—Ca2+依赖的K+通道，它的开放，导致了膜电位复极化，再次关闭细胞膜上L型电压依赖的Ca2+通道，为下次胰岛素的分泌做准备[1]。

1．SUR的分子结构[3]

图1

目前已发现两类磺脲受体：SUR1和SUR2。SUR2至少存在SUR2A和SUR2B两种亚型。SUR2A和SUR2B的氨基酸组成有97%相同，但与SUR1仅有68%相同。SUR1和SUR2在药理学特性上有很大差别，如与磺脲类药物的亲和力SUR1明显高于SUR2，因此SUR1又被称为高亲和力受体(在部分文献中简称为SUR)。SUR是一个大分子膜蛋白，相对分子质量140，000～170，000，是一条单链跨膜蛋白，由膜外、跨膜和膜内三部分组成(图1)。SUR分子一级结构含有13个跨膜区，以9+4的模式分为两组，其胞内部分有两个核苷酸结合折叠区(nucleotide binding fold, NBF)，被4个跨膜区隔开。研究表明，NBF在生物进化中有很强的序列保守性，对于SUR的功能起着十分重要的作用。NBF内含两段高度保守的序列，称为walker A和walker B是ATP最初结合位点。

2．SUR基因结构[3]

人类SUR1基因已通过荧光原位杂交的方法定位于染色体11p15.1。现已明确SUR1基因是一段全长约100 kb的单拷贝序列，含39个外显子。其中NBF-1由第13～22号外显子编码，NBF-2由第31～39号外显子编码(图1)。人类SUR2基因长约100 kb，含38个外显子，定位于染色体12p11.12。

3．SUR的功能

SUR和内向整流钾离子通道(inward rectifier K+ channel, Kir 6.2)共同组成了ATP敏感的钾离子通道(KATP)（图2）[1]，这是由两种结构上并不相关的亚基SUR1和Kir6.2组成的8聚体，两组亚基的比例是4：4。Kir6.2亚基四聚体组成K+外流的孔道，主要是由ATP调节

其关闭的；SUR1是由MgADP和K+

通道开放剂活化开放的，而SU类药物

与之结合可诱使其关闭。它首先于

1983年在心肌细胞被发现，此后陆续

在胰岛β细胞、骨骼肌细胞、平滑肌

细胞、脂肪细胞、神经元和上皮细胞

等被发现。KATP在不同组织起着不同

的作用，比如在血管平滑肌细胞参与

调节血管张力，在心肌细胞KATP的

图2

开放可减少心肌缺血，在脂肪细胞参与调节脂肪合成，在大脑神经突触调控递质的释放等。在胰岛β细胞，KATP对于胰岛素的分泌起着重要的调节作用：当血糖浓度升高时，葡萄糖进入胰岛β细胞增多，并在线粒体通过有氧分解和无氧酵解途径分解，同时产生大量ATP。ATP结合到KATP上，引起通道关闭，K+外流减少，造成细胞膜去极化，细胞膜两侧形成电压差，于是受电压控制的钙离子通道开放，钙离子由胞外流入胞内，从而促使胞内储存的胰岛素向胞外释放。

ATP是KATP通道的主要抑制物。磺脲类药物可特异性地结合到SUR上，导致KATP 的关闭，从而促进胰岛素的释放。KATP的激动剂有二磷酸腺苷镁(MgADP)、二磷酸鸟苷镁(MgGDP)及一些药物如二氮嗪(diazoxide)、砒拉地尔(pinacidil)及克罗卡林(cromakalim)等。ADP和GDP对KATP有激活和抑制的双重作用。前者有赖于Mg2+的存在，并通过SUR的NBF而起作用，后者则是通过Kir 6.2而起作用[2，4]。

4．SUR1基因多态性与II型糖尿病

II型糖尿病存在明显的遗传倾向，致病基因的寻找已成为其病因研究的重要部分。由于SUR1基因在胰岛素分泌调控中的重要作用，而II型糖尿病患者普遍存在胰岛素分泌相对不足，因此SUR1基因成为研究的重要候选基因之一。近年来有多个研究小组筛查了SUR1基因，发现多个外显子的突变和多态性以及内含子的突变和多态性(见表1)。SUR1基因的突变和多态性与II型糖尿病的相关研究在不同人群中并不完全一致，目前尚无定论[3]。