PD-1癌症免疫治疗

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肿瘤细胞逃避T细胞摧毁的一种途径是 通过在它表面产生PD-L1，当免疫细胞T细 胞表面的PD-1识别PD-L1后，可以传导抑
制行信号，T细胞就不能发现肿瘤细胞和向
肿瘤细胞发出攻击信号。
PD-1是通过解除肿瘤细胞逃避免疫系
统的新型免疫疗法。PD-1免疫疗法的作用 机制是针对PD-1或PD-L1设计特定的蛋白 质抗体，阻止PD-1和PD-L1的识别过程，
Keytruda是一种程序性死亡受体-1（PD-1）阻断剂， 是PD-1的细胞通路的第一 个被批准的药物。 目前被批准治疗： 黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌鳞状细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮 癌、MSI-H/dMMR实体瘤。
Opdivo是一个人程序死亡受体-1（PD-1），适用为阻断抗体治疗。
肿瘤治疗发展历程
传统疗法
• 手术切除 • 化疗 • 放射线治疗
靶向疗法
• 小分子靶向药 • 单抗
免疫疗法
• 调动机体的免 疫系统，增强 抗肿瘤免疫力
传统疗法
手术切除的方式常因为癌细胞入侵
蔓延到邻近组织或远端转移而效果 有限；
传统疗法都 化疗受限于对体内其他正常组
织的毒性； 是对身体有 极大负担， 并且在发生 恶性转移后， 无论是何种 方式都是很 难彻底治愈。

1992年，日本京都大学本庶佑教授偶然发现了免疫细胞上有一个蛋白PD-1。 但并没有研究出它在免疫调节的作用。

1999年到2000年间，华裔科学家陈列平和他的团队率先发现肿瘤微环境中，
特别是肿瘤细胞上过度产生一个免疫球蛋白样的分子，并将其命名为B7-H1 （又称PD-L1），但当时他并不知道PD-1与PD-L1的联系。
细胞增生。而细胞程序化死亡受体-1（PD1）与细胞程式死亡-配体1（PD-L1）结合， 可以传导抑制性的信号，减低T细胞的增生。
PD-1受体表达与T细胞表面和初级B细胞的表面，在这些细胞的分化和凋 亡中发挥作用。PD-1有两个配体，分别是PD-L1(B7-HI)和PD-L2(B7-DC)。 PD-L1蛋白广泛表达于活化T、B细胞和巨噬细胞。PD-L1与T细胞上的受体 PD-1相互作用，会抑制T细胞的活化，引起T细胞凋亡，在免疫应答和负性调 控方面发挥着重要作用。
免疫结合点阻断治疗：
针对T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）的抗体（Ipilimumab）；另一针对CD8阳性T细胞的 程序性死亡因子PD1/PD-L1的抗体
2018年诺贝尔生理/医学奖就是奖励美国艾利森发现CTLA-4和日本本 庶佑发现PD-1这两个T细胞刹车器的作用原理，通过抑制这两个刹车器， 让T细胞重新活跃起来杀死肿瘤细胞。

美国哈佛大学教授弗雷曼发现上述两人各自发现的分子居然是相互反应的两 个分子，由此诞生一个免疫调节的分子信号通路，被称作PD-L1/PD-1免疫负 调节信号通路。

截至到目前，短短的三年间，FDA已经批准了5个PD-1/PD-L1抗体药物
PD-1是什么？
PD-1全称程序性死亡受体1（programmed death 1），是一种重要的免 疫抑制分子，为CD28超家族成员。以PD-1为靶点的免疫调节在抗肿瘤、抗感 染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等方面均有重要的意义。其配体PD-L1 也可作为靶点，相应的抗体也可以起到相同的作用。 PD-L1全称程序性死亡受体-配体1 （programmed cell death-Ligand 1）， 是大小为40kDa的第一型跨膜蛋白。正常情 形下免疫系统会对聚集在淋巴结或脾脏的外 来抗原产生反应，促进具有抗原特异性的T
免疫疗法
最新的肿瘤免疫治疗是通过调动机体的免疫系统，增强肿瘤微环境抗肿瘤 免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞。
肿瘤免疫治疗分类
免疫调节剂（非特异性）：
应用免疫调节剂增强机体免疫功能，激活机体的抗肿瘤免疫应答，治疗肿瘤。干扰 素，白介素-2，胸腺肽，胸腺肽α；香菇多糖，猪苓多糖，酵母多糖；
肿瘤疫苗（主动免疫）：
目前可用于治疗： 黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典霍奇金淋巴瘤、头颈癌鳞状细
胞瘤、尿路上皮癌。
虽然PD-1阻断剂对癌症免疫治疗带来的一丝曙光，但也依然存在一些 问题。 除了癌细胞会使用PD-1进行伪装之外，其他一些正常细胞也会使用PD1来避免被T细胞攻击，一旦这个PD-1阻断剂发挥作用，那么这些正常细胞 也会被列为攻击对象。这会带来极大地副作用，是目前科学家们仍需努力的 方向。
利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性免疫和体液免疫，增强机体抗肿瘤 能力，预防术后扩散和复发，治疗肿瘤。 肿瘤疫苗：多肽疫苗，核酸疫苗，重组病毒疫苗，细菌疫苗，DC疫苗等
过继性免疫治疗（被动免疫）：
是将活化的具有杀伤性的免疫细胞转输给肿瘤病人，提高机体的抗肿瘤能力，杀伤 患者体内肿瘤细胞的一种疗法。 目前可供转输的细胞有CIK 细胞，LAK细胞，CTL细胞，TIL细胞等。
部分恢复T细胞功能，从而使T细胞可以杀
死肿瘤细胞。
Tecentriq（MPDL3280A），也叫Atezolizumab，已经被FDA批准用于治疗晚期的膀 胱癌，是罗氏的重磅抗癌药物，也是唯一一个获批的PD-L1抗体药物。 Tecentriq还有很多其他肿瘤的临床数据，包括肠癌、乳腺癌、小细胞肺癌和卵巢癌等。
放疗辐射也同样会对正常组织
造成伤害。
靶向疗法
20世纪末出现的靶向疗法是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位 点来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合 发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会伤及肿瘤周围的正常组织细胞。 包括小分子靶向药物和单抗。 小分子靶向药物：针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号传导通路异 常、过度表达某些受体蛋白、抗肿瘤血管形成等，从分子水平来一转这些 恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长。 单抗：诱导机体产生抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用；作为靶向治疗的 载体，将化疗药物、放射性同位素、毒素等细胞毒性物质特异性地运送到 目标部位，而选择性杀伤靶细胞。 但靶向药ห้องสมุดไป่ตู้存在不足：主要有分子靶向药物有效性低，某种药物只能对特 定突变基因型肿瘤产生作用；肿瘤基因突变产生药物耐受性导致长期的治 疗效果下降；存在严重的不良反应；部分肿瘤不能通过靶向药物得到有效 治疗。