骨质疏松的诊断与治疗方案

骨质疏松的诊断与治疗方案
北京大学第一医院贾培红
一、骨质疏松症的分类及类型
（一）原发性骨质疏松症
1 、 I 型
也称为绝经后骨质疏松症，主要特征为女性 50 岁绝经后快速的骨丢失。

2 、 II 型
也称为老年性骨质疏松症，主要特征为 65 岁以上的老人由于年龄增大，开始呈现出骨质疏松，骨折明显增多。

如为老年女性，可同时合并有 I 型和 II 型的骨质疏松。

（二）继发性骨质疏松症
1 、药物诱发
如糖皮质激素或甲状腺激素的过量使用，骨质疏松的风险会增大。

2 、疾病诱发
甲状旁腺、甲状腺功能亢进及糖尿病等疾病都可诱发继发性骨质疏松。

（三）特发性骨质疏松症
特发性骨质疏松症和遗传关系密切，多见于青少年，原因不明。

二、糖尿病与骨质疏松症
（一）糖尿病性骨质疏松症为一种继发性骨质疏松
许多疾病与骨质疏松症相关，并且提高了骨折发生的危险。

包括遗传性疾病、内分泌疾病、胃肠道疾病、营养性疾病、药物等以及各种常见的慢性严重的系统性疾病如充血性心衰、终末期肾病和酒精中毒。

糖尿病性骨质疏松症属于继发性骨质疏松，是糖尿病在人体骨骼系统出现的严重并发症，对患者、家庭和社会带来沉重负担。

（二）糖尿病慢性并发症
糖尿病慢性并发症包括脑血管病变、神经病变、眼睛病变、心血管病变等，其中骨质疏松是糖尿病在骨骼系统出现的严重并发症 , 是致残率最高的疾病之一。

（三） 1 型糖尿病与低骨密度密切相关
低骨密度是 1 型糖尿病患者的常见的并发症， 1 型糖尿病患者的骨折发生率明显高于非糖尿病患者。

糖尿病病程起着重要作用，病程 5 年以上者骨密度明显降低。

（四） 1 型糖尿病与骨质疏松
1 型糖尿病骨质疏松的发病率和骨折的危险性明显增加，患者骨量减少和骨质疏松的患病率高达 48 % ～ 7
2 % ；患 1 型糖尿病女性骨折的患病率是非糖尿病妇女的 12. 25 倍。

（五） II 型糖尿病患者骨质疏松的主要易患因素
1 、年龄大
2 、病程长
3 、女性
4 、血糖紊乱
5 、低 BMI
6 、慢性并发症（如肾病和视网膜病变）
（六） II 型糖尿病与骨质疏松
II 型糖尿病骨质疏松的患病率约为 20% ～ 60% ，骨折发生为无糖尿病患者的1.7 ～ 1.8 倍。

（七）糖尿病患者发生骨折的危险因素
1 、视觉相对因素
2 、糖尿病性视网膜病
3 、白内障晚期
4 、视网膜病的激光治疗
5 、发生低血糖
（八）糖尿病易患骨质疏松的原因
1 、胰岛素缺乏
2 、胰岛素样生长因子减少
3 、高血糖状态
4 、糖尿病慢性并发症的影响
5 、调节骨转换的其他激素对骨代谢的影响
•药物的影响
三、原发性骨质疏松的诊断标准
（一）诊断标准
目前国际上仍采用世界卫生组织推荐的诊断标准，基于 DXA 测定，骨密度低于同性别、同种族健康成人的骨峰值不足 1 个标准差属正常；降低 1 ～ 2.5 个标准差之间为骨量低下（减少）；降低≥ 2.5 个标准差为骨质疏松；骨密度降低程度符合骨质疏松诊断标准同时伴有一处或多处骨折时为严重骨质疏松。

临床上常用的推荐测量部位是腰椎 1~4 和股骨颈。

PPT12 的图表直观的展示了上述骨质疏松的诊断标准。

（二）骨矿密度测定法（金标准）
各种单光子（ SPA ）、单能 X 线（ SXA ）、双能 X 线吸收法（ DXA ）、定量计算机断层照相术（定量 CT ），根据条件都可选用于骨质疏松的骨量诊断。

目前认为双能 X 线吸收法是最佳的检测方法，是诊断骨质疏松的金标准。

多部位检测（腰椎、髋部）有助于提高骨质疏松的检出率。

（三）骨密度 BMD 作为骨折危险指标的理由
体外研究发现 60% ～ 80% 压缩性骨折由骨的矿物质含量决定；而流行病学研究发现骨密度（ BMD ）基线值可预测绝经妇女发生骨质疏松性骨折的危险性；随机对照临床研究发现抗骨吸收药物增加 BMD 同时降低骨折发生的危险。

因此，BMD 的变化被假定为评估骨折危险性治疗效果的替代终点。

（四）双能 X 线吸收仪（ DXA ）检查骨密度
PPT15 的图片显示的是双能 X 线吸收仪（ DXA ）检查骨密度的场景。

病人躺在检查仪上面，主要测量腰椎 1~4 及髋部。

DXA 受的 X 线辐射只有胸片的
1/80 ，剂量非常小。

PPT16 的图片显示的是 DXA 的报告。

左侧显示的是测量部位腰椎 1~4 ；右侧上图的星号表示的是患者本次检查的 BMD 平均值；右侧下图表示的是患者本次检查的 T 值和 Z 值，其中 L2~L4 的 T 值分别为 -2.7 、 -2.3 、 -2.5 ，均值为 -2.5 。

所以根据 WHO 标准，报告为骨折风险高。

PPT17 的图片显示的是股骨颈的骨密度检查报告，左侧是检查部位，右侧上图是患者本次检查的 BMD 平均值，下图是患者本次检查的 T 值和 Z 值， T 值的均值为 -2.2 ，报告为骨折疏松的风险是增加的。

四、骨质疏松的治疗
（一）谁该治疗
PPT18 的图表表示了什么样的患者需要治疗。

50 岁以上无骨折、无骨折危险因素且骨密度正常者，治疗为基础措施（即钙加维生素 D ），目的是预防骨质疏松。

50 岁以上无骨折，但有骨折危险因素，骨密度低下或骨质疏松（T £ -1 ）的患者，治疗为基础治疗加药物治疗，目的是预防骨质疏松和首次骨折。

如 50 岁以上已骨折，治疗为基础初始加药物治疗，目的是预防再次骨折。

（二）如果不测骨密度怎么诊断骨质疏松
1 、脆性骨折史可直接诊断严重骨质疏松
2 、 X 片检查透亮直接诊断（显示 30% 骨量丢失）
3 、临床表现加危险因素可帮助诊断
（ 1 ）腰背酸痛
（ 2 ）身高缩短和驼背
（三）三类人群需要药物治疗
1 、脆性骨折史（严重骨质疏松）
2 、 T<-2.5
3 、骨量减少加骨松危险因素（ -2.5<T<-1.0 ）
五、防治骨质疏松药物
防止骨质疏松的药物包括基本补充剂（钙剂加维生素 D ）、抑制骨吸收药物（如双膦酸盐、降钙素、 SERMs 、雌激素）、促进骨形成药物（ PTH ）以及其他药物（如活性维生素 D 、维生素 K 、锶盐、中药等）
（一）钙剂
1 、每天摄入多少钙合适
每天摄入钙的量， 19 ～ 50 岁为 1000mg ；女性妊娠哺乳期为 1200mg ；绝经后妇女为 1000mg ； 50 岁以上男性和妇女为 1200mg 。

2 、钙元素含量
钙元素含量最高的是碳酸钙（ 40% ），其次为氯化钙（ 27% ），后面依次为乳酸钙（ 13% ）、葡萄糖酸钙（ 9% ）、枸橼酸钙。

3 、不同钙剂的吸收情况
PPT25 的图表表示的是不同钙剂的吸收情况，醋酸钙为 32% ，乳酸钙为 32% ，葡萄糖酸钙为 27% ，柠檬酸钙为 30% ，碳酸钙为 39% ，差别很小。

食物中高草酸盐、高磷酸盐、咖啡、酗酒可减少肠钙吸收。

4 、钙剂的正确服用
（ 1 ）分次服比一次服吸收量多；
（ 2 ）与饭同服或饭后即服，胃酸多利于吸收，适合于低胃酸者；
（ 3 ）如胃酸分泌正常，主张两餐之间服钙剂，因钙剂与饭同服会影响食物中铁的吸收；
（ 4 ）咬碎服，体表面积增加，利于吸收；
（ 5 ）睡前服，减少夜间骨钙的丢失。

5 、钙剂是骨质疏松的膳食补充剂
WHO 指出，钙剂是骨质疏松的膳食补充剂，钙是预防骨质疏松的基本措施，不能单独作为骨质疏松治疗药物，仅作为基本的辅助药物。

假如您只服用钙或维生素 D ，再多的钙也会流失，因为骨质疏松的原因并不是因为缺钙。

（二）维生素 D 及其衍生物
活性维生素 D 及其类似物在改善骨质疏松症症状、骨密度及骨质流失、提高肌力、预防跌倒、减少骨折方面均有明确证据。

所以对于很多老年人，由于自身体内活性维生素的活性很差，因此需要补充活性维生素。

1 、维生素 D 的活性形式
维生素 D 的活性形式有两种，一是1α(OH)D 3 ，称为α- 骨化醇；另外一种是 1,25(OH) 2 D 3 ，称为骨化三醇或钙三醇，主要功能是帮助肠钙的吸收。

2 、美国医药研究所推荐的维生素 D 量
51 ～ 70 岁为 400IU （10 μ g ） /d ；大于 71 岁为 600IU （15 μ g ）/d ；如缺乏光照，应再增加日 200IU 。

3 、活性维生素 D
老年人有肝肾功能不全时，需要使用活性维生素 D ，骨化三醇和α- 骨化醇的剂量均为 0.25-0.5 μ g/ 天。

长期大量同时服用活性 VD3 和钙，可能导致高血钙，造成全身钙化及钙在脏器中的沉积。

所以长期服用 VD3 和钙时需要定期监测血钙和尿钙，酌情调整剂量。

4 、需要多长日照时间才能产生维生素 D
每天需要多长日照时间才能产生维生素 D ，如 PPT33 的图片所示，如穿短袖、短裤或裙子，胳膊、腿部、手部和脸部露出来的情况下，每天日照时间为 20 ～30 分钟。

可增加 1-25 （ OH ） 2 维生素 D 3 的产生，增加肠道钙吸收。

如光照不足的，需要钙、维生素 D 3 的饮食以及补充剂摄入。

（三）降钙素
1 、种类
降钙素包括鲑鱼降钙素（ Salmon Calcitonin Malcalcic ，密盖息），鼻喷或注射，以及鳗鱼降钙素衍生物（依降钙素 Elcatonin ，益盖宁），注射。

2 、降钙素简介
加拿大科学家 Coop 教授等在对甲状旁腺功能的研究中，首先提出有一种能降低血清钙浓度的激素存在，并命名为“降钙素”。

降钙素是由 32 个氨基酸组成的多肽，由人体甲状腺 C 细胞分泌。

3 、降钙素作用原理
（ 1 ）中枢性镇痛作用
（ 2 ）抑制破骨细胞活性，抑制骨吸收，降低骨转换
（ 3 ）减少破骨细胞数量（目前还没有定论）
4 、降钙素适应症和治疗方法
（ 1 ）最适用于骨质疏松合并明显疼痛者短期镇痛
（ 2 ）考虑到治疗目的是提高 BMD 和预防骨折，最好联合用药
（ 3 ）第一次注射后需留院观察半小时，以防发生过敏反应
（ 4 ）针剂止痛效果较鼻喷剂强
5 、骨质疏松性骨痛患病率高
骨痛是骨质疏松症最常见和最主要的症状。

一项研究显示，绝经后骨质疏松患者，背痛的发生率高达 75% 。

而骨质疏松骨折患者中，大多数患者都有骨痛表现，有多处椎体骨折的患者中， 40% 以上会出现背痛加重、背部活动受限的症状。

6 、疼痛导致骨质疏松的恶性循环
疼痛会导致骨质疏松的恶性循环。

骨质疏松性骨痛、尤其是骨折后骨痛，会引起卧床时间延长，急性骨丢失；而急性骨丢失又加重骨质疏松、影响骨折愈合；骨质疏松和骨折愈合缓慢又会引起骨痛加重，造成了恶性循环。

7 、适合降钙素治疗的患者
（ 1 ）原发及继发骨质疏松
（ 2 ）骨质疏松伴骨痛
（ 3 ）骨质疏松性骨折
（ 4 ）肿瘤骨转移
（ 5 ） PAGETS 症（变形性骨炎）
（ 6 ）高血钙及高血钙危象
（四）雌激素
1 、性激素治疗对绝经后妇女骨密度影响
PPT43 的图表表示的是性激素治疗对绝经后妇女骨密度影响。

左侧图表表示的是椎骨，右侧图表表示的是髋骨。

其中淡蓝色的是安慰剂，粉色、绿色和黄色分别代表三种不同种类和剂量性激素的研究，结果显示三种研究都明显地增加椎骨和髋骨的骨密度。

但是随着时间的延长，风险也较高。

2 、 HT 利与弊再评估
（ 1 ）受益
①绝经症状
②泌尿生殖道萎缩
③骨质疏松
④结肠癌
⑤老年痴呆
（ 2 ）风险
①中风
②血栓和栓塞
③乳腺癌
④心脏事件（绝经早期）
3 、 HT 的原则
（ 1 ）绝经早期开始，短期（＜ 4 年）
（ 2 ）明确的适应证和禁忌证
（ 3 ）最低有效剂量
（ 4 ）个体化
（ 5 ）加强安全性监测
（五）雌激素受体调节剂（ SERM ）
1 、 SERM 的概念
S （ Selective ）选择性， E （ Estrogen ）雌激素， R （ Receptor ）受体， M （ Modulator ）调节剂。

SERM 不是雌激素，也不是孕激素，也不是其他激素，与雌激素受体结合，在某些组织中有雌激素样作用，而在某些组织中有阻断雌激素的作用。

如 PPT48 的图片所示， SERM 在骨骼和心血管系统系统具有拟雌激素样作用，而在乳腺和子宫则表现为抗雌激素样作用，因而我们说它具有雌激素的好处而无雌激素的坏处。

2 、组织依赖性作用
（ 1 ）激动剂作用（骨骼、脂类）
①增加骨密度（ BMD ），降低椎骨骨折的危险性
②降低总胆固醇和 LDL 胆固醇的水平
（ 2 ）拮抗作用（子宫、乳房）
3 、雷洛昔芬与雌激素的比较（受体结合及药理学差异）
（ 1 ）雷洛昔芬不是激素
（ 2 ）雷洛昔芬同雌激素受体结合的方式与雌激素不同
（ 3 ）雷洛昔芬同雌激素受体结合后所致的构象改变与雌激素不同
（ 4 ）在不同的靶组织或器官中上述构象的改变可导致不同的生物学效应
4 、现有的 SERMs 和雌二醇在化学结构上的差异
PPT51 的图片显示了几种 SERM 和雌二醇在化学结构上的差异，从化学结构上可以看出 , 易维特（盐酸雷洛昔芬）与雌激素有着本质的不同，与现有的三苯乙烯类 SERM 也不尽相同。

5 、易维特（盐酸雷洛昔芬）的作用机制
PPT52 的图片显示的是使用雷洛昔芬前后骨骼吸收腔的对比，可见经过雷洛昔芬治疗后，骨骼吸收腔就明显减少。

雷洛昔芬对骨骼的作用机制主要包括降低破骨细胞的活性、减少破骨细胞的数量和减少骨吸收位点的数量。

4 、易维特（盐酸雷洛昔芬）的持久效果
PPT53 的图片显示的是 MORE 试验治疗 4 年中对新发骨折发生率的结果，雷洛昔芬组（橙色）的骨折发生率持续低于安慰剂组（白色）。

5 、易维特对所有乳腺癌发生率的影响
PPT54 的图片显示了 MORE 试验治疗 4 年中的乳腺癌发生率结果，共 77 例发生乳腺癌。

易维特组的乳腺癌例数（黄色）持续少于安慰剂组（白色）。

随访 4 年后，易维特组的乳腺癌发生率与安慰剂组相比降低 62% 。

（六）双膦酸盐
1 、用于治疗骨质疏松症的双膦酸盐
包括羟乙膦酸钠（ Etidronate ，邦得林）、阿仑膦酸钠（ Alendronate ，福善美）、利噻膦酸钠（ Residronate ）、唑来膦酸（ Zoledronate ，密固达）及伊班膦酸钠（ Ibandronate ）。

2 、双膦酸药物的研发进展
依替膦酸是最早问世的双膦酸药物，之后帕米磷酸、氯曲膦酸在 80 年代问世；
90 年代阿伦膦酸、利塞膦酸相继上市； 90 年代～ 2000 年，伊班膦酸、唑来膦酸上市。

唑来膦酸是最新上市的双膦酸药物，其抗骨吸收能力是依替膦酸的约10000 倍 , 是更为强效的双膦酸药物。

3 、不同双膦酸盐的区别
既往的观点认为，含氮双膦酸盐只要用到同样的抗骨吸收作用剂量时，各药物间没有区别。

但目前的体外研究表明，唑来膦酸盐与阿伦膦酸盐比其它双膦酸盐具有与羟基磷灰石更强的结合力。

因此，理论上唑来膦酸盐与阿伦磷酸盐具有更多的药物吸收在骨表面，具有更长的作用周期。

PPT58 的图片显示的是一项体外研究结果，表明唑来膦酸对羟基磷灰石比其它双膦酸盐类有较高的亲和力。

4 、从细胞学角度看双膦酸药物的作用机制
PPT59 的图片显示的是所有双膦酸药物的作用机制，通过与骨表面的羟基磷灰石结合而进一步对破骨细胞发挥作用。

首先，药物进入体内后直接与骨表面结合，并且主要在骨吸收活跃部位的骨表面浓集，当破骨细胞侵蚀骨组织的时候，会将骨表面的双膦酸盐吸收入破骨细胞体内，使细胞功能丧失，最终凋亡。

5 、双膦酸药物在骨组织的循环
（ 1 ）高吸附力双膦酸药物（如阿仑膦酸、唑来膦酸）
① 快速骨吸收
② 低脱落率
③ 强大再吸收
④ 骨内扩散少
（ 2 ）低吸附力双膦酸药物（如利塞膦酸）
① 少量骨吸收
② 高脱落率
③ 少量再吸收
④ 骨内扩散多。