腺样囊性癌的病理研究新进展

·综 述·

腺样囊性癌的病理研究新进展

山西医科大学(030001)　张　芳　徐　菁

腺样囊性癌(adenoid cystic carcinoma,ACC)又称圆柱瘤(cylindroma),1859年由Billroth首先提出,为涎腺较常见的恶性肿瘤,约占涎腺上皮性肿瘤的10%,常累及腮腺、颌下腺、小涎腺,占小涎腺上皮性肿瘤的30%,以腭部多见。腺样囊性癌可发生于任何年龄,多在40～60岁,性别差异无统计学意义,肿瘤生长缓慢,病期较长,伴疼痛和麻木感,易于局部复发和远处转移为其特点。

1　组织病理学新进展

肉眼见肿瘤结节状,平均直径约3cm,剖面为灰白色,多为实性,肿瘤无包膜,侵犯周围组织。肿瘤由两种主要细胞构成,腺上皮细胞呈立方状、卵圆形,大小较一致,胞质少,核圆形或卵圆形,着色较深,核分裂象少见。肌上皮细胞腺呈扁平状、梭形或不规则形,通常为透明的胞质。肿瘤具有3种确定的结构类型:管状、筛状型、实性型(或基底样型)。在筛状和实性型中,有不等量的小的真性导管出现。这几种类型可作为一个肿瘤中的主要成分,或者作为含各种成分肿瘤中的一部分。肿瘤间质通常有玻璃样变,可有黏液样表现。有些肿瘤的间质玻璃样变广泛,上皮成分稀少。腺样囊性癌的突出特点是肿瘤侵犯神经周及少数神经内。

腺样囊性癌偶尔可发生在其他肿瘤内(杂交瘤)[1]。腺样囊性癌的多形性癌的肉瘤样变也有报道,多发生在复发和转移的病变中[2]。

免疫组织化学及免疫电镜证实,腺样囊性癌中的腺上皮对CK8、CK12、上皮膜抗原(EMA)、癌胚抗原(CEA)均呈阳性表达,导管细胞对抗淀粉酶、L F、溶菌酶等可呈阳性反应,表明这些细胞具有分泌功能。肿瘤性肌上皮细胞胞质内有丰富的actin及myosin的肌微丝及S-100蛋白,这些细胞分布于腔隙的周边部、筛状结构及小导管外周,或散在于上皮团块之中。该瘤不含神经胶原纤维酸性蛋白(GFAP)中间丝,这一点与多形性腺瘤中的肌上皮细胞不同,表明腺样囊性癌不会出现软骨样组织。

2　分子生物学新进展

涎腺肿瘤分子生物学研究的目的是确定一些客观的标志,以取代涎腺肿瘤诊断中的主观评价,为生物学行为的预测及制定治疗策略提供理论依据。

常见的染色体结构异常表现为12q(33%)6q23-qter、13q21-q22和19q区(40%)的缺失[3]。针对p16基因的研究发现,只有该肿瘤有9p21区等位基因的杂合性缺失(LOH),而无基因的突变[4],另有研究报道20%的腺样囊性癌存在P16启动子甲基化[5]。王晓峰等[6]报道p53基因的过度表达或者p16基因的阴性表达二者都可以作为诊断ACC的肿瘤标记物。武剑云等[7]报道抑癌基因PTEN和p27kip1在涎腺腺样囊性癌中明显存在表达缺失或表达降低,PTEN的表达异常与涎腺腺样囊性癌的病理学分型有关,恶性程度越高PTEN表达越低;SACC中PTEN与p27kip1表达呈负相关,p27kip1表达强度可用于辅助涎腺腺样囊性癌与涎腺良性肿瘤的鉴别诊断。抑癌基因TIP30蛋白在SACC组织中表达量与正常涎腺组织相比显著性降低,可推论TIP30基因在SACC中表达是缺失的。

余树观等[8]报道核因子NF2κB p65在ACCs中的异常高表达与肿瘤血管密度(MVD)呈正相关,且二者可视为影响ACCs预后的重要因素。李萍等[9]报道MVD和层黏连蛋白(LN)、层黏连蛋白受体(LN2R)的表达与肿瘤的发展、侵袭、转移有关;LN、LN2R可通过促进腺样囊性癌血管生成,影响腺样囊性癌的侵袭和转移。陈玲等[10]报道cy2 clinD1的过度表达与ACC的肿瘤细胞高度增殖、肿瘤高恶性度及患者预后有关。郭澍等[11]报道蛋白激酶CK22β的活性和表达与SACC2LM呈正相关。内皮细胞特异性分子21 (ESM21)和E2钙黏着蛋白(E2cad)均与涎腺腺样囊性癌的发生有相关性。E2cad的表达可作为临床判断涎腺腺样囊性癌恶性程度、评估预后的潜在指标。苏涛等[12]报道在腺样囊性癌中端粒酶活性较高,免疫组织化学法检测hTERT 可以作为监测腺样囊性癌及其恶性程度的标志物。有研究报道C2kit与该肿瘤的生物学行为有关[13]。K i267、TP53、雌激素和孕激素受体在腺样囊性癌中的表达也有报道,但未见K2ras改变的报道。

3　预后及预测因素研究新进展

影响生存率的因素包括组织学类型、肿瘤部位、临床分期、神经侵犯和切缘情况[14]。

组织类型与预后密切相关,根据WHO分析的资料,管状和筛状型者一般较实性型成分超过30%者的侵袭性轻,筛状2管状型的复发和转移率为14%～36%,8年生存率为57%～100%;实性型的复发率为70%,8年生存率仅有30%。黄敏娴等[15]报道实体型10年生存率仅为2111%,腺样或小管型为4418%,本组112例中27例存活,其中仅3例为实体型。实体型有较高的血行转移率(40%)及复发率(5519%),37例实体型死亡34例(死亡率9119%)。

原发部位是影响预后有关因素之一,发生于上颌窦及舌的ACC预后差,舌部肿瘤多位于舌根部,活动频繁,易发生血行转移。颌下腺ACC预后最差,上颌窦部位较隐蔽,就诊时间多为晚期,难于彻底切除。Spiro等[16]报道264例涎腺ACC,其中上颌窦及颌下腺ACC患者预后差,因为这些部位的神经、肌肉及骨被肿瘤广泛侵犯,手术常难以根

治。

肿瘤大小和临床分期是最可靠的预后指标:S piro 等[16]报告涎腺ACC患者Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期的10年生存率分别为5316%、1617%及915%。

根据WHO分析的资料80%～90%的患者死于疾病的10～15年。发生远处转移的比例占25%～55%。肺、骨、脑和肝是最常见的转移部位。只有20%发生远处转移的患者能生存5年。淋巴结累及不常见,约5%～25%,转移与病变部位有关。卿菁等[14]报告64例大涎腺腺样囊性癌的预后因素分析5、10年累积生存率分别为6516%和5415%;复发率为3414%,远处转移率为4510%。黄敏娴等[15]报道淋巴结转移率为514%,部位为舌与颊ACC。而颌下腺和舌下腺ACC各有3例区域淋巴结受侵,主要是癌细胞直接侵犯的结果,而非瘤栓转移。

神经侵犯和切缘情况,关于周围神经侵犯对预后的影响有争论。罗小龙等[17]利用免疫组织化学方法研究雪旺细胞标记物髓磷脂碱性蛋白(MBP)在腺样囊性癌中的表达,腺样囊性癌中的肌上皮细胞发生了雪旺分化,推测这种分化与腺样囊性癌嗜神经侵袭密切相关。涎腺ACC对神经有较高侵犯率,Vrielinck等[18]报告37例中,神经受侵5年生存率比无神经受侵生存率低,分别为3619%、9318%。在26例切除边缘阴性者神经受侵的复发率为8118%,而神经未受侵者仅2617%,神经受侵者4010%有远处转移,而14例神经未受侵者无一例转移。Matsuba等[19]报告71例涎腺ACC患者病理切片结果示86%有神经受侵,但不影响预后。关于神经有无侵犯与预后的关系需进一步研究。

治疗一般选择局部广泛切除和根治手术,加或不加放疗。单独放疗或加化疗对复发或转移病例的成功病例有限。但放疗可以改善对伴镜下残留病例的控制。化疗的作用有限并有待于证实。复发是肿瘤难以治疗的严重征象。局部复发率在16%～85%。采用手术+术后放疗可明显提高生存率及无瘤生存率。Ampil和Misra[20]报告单纯手术组局部复发率为5510%,远处转移率为7310%,手术+放疗组局部复发率为2710%,远处转移率为910%。

参考文献

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2Chau Y,Hongyo T.Dedifferentition of adenoid cystic carcinoma: report of a case implicating p53gene mutation.Hum Pathol, 2001,32:140321407.

3Rifai W,Rutherford S.Noverl DNA copy number losses in chro2 mosome12p12-q13in adenoid cystic carcinoma.Neoplasia, 2001,3:1732178.

4Cerilli LA,Swartzbaugh J R.Analysis of chromosome9p21dele2 tion and p16gene mutation in salivary gland carcinomas.Hum Pathol,1999,30:124221246.

5Maruya S,Kurotaki H.Expression of p16protein and hyperme2 thylation status of its promoter gene in adenoid cystic carcinoma of the head and neck.ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec,2003,65: 26232.

6王晓峰,陆晓丽,贾深汕,等.人涎腺腺样囊性癌P53、P16基因mRNA与蛋白表达研究1口腔医学研究,2006,22(3):2102 212.

7武剑云,刘流,李逸松,等.抑癌基因PTEN和p27kip1在涎腺腺样囊性癌中的表达及意义.昆明医学院学报,2006,27(5): 12215.

8余树观.核因子κB与涎腺腺样囊性癌微血管密度、临床病理及预后的关系.中华口腔医学杂志,2005,40(6):4952499.

9李萍,宋琦,谢文扬,等.涎腺腺样囊性癌LN、LN2R的表达及其和MVD计数的关系.陕西医学杂志,2003,32(11):33236. 10陈玲,万飞,CHEN L,等.涎腺腺样囊性癌p162pRB2cyclinD1通路的研究.实用老年医学,2006,20(3):1812184.

11郭澍,王玉新,孙长伏,等.蛋白激酶CK22β在腺样囊性癌细胞中的活化.中国医科大学学报,2006,35(2):992102.

12苏涛,孙宏晨,欧阳喈1腺样囊性癌端粒酶活性的免疫组化检测及其临床病理学意义1口腔医学研究,2004,20(4):2882 290.

13Jeng YM,Lin CY,.Expression of the c2kit protein is associat car2 cinoma.Cancer Lett,2000,154:1072111.

14卿菁,张诠,魏茂文.64例大涎腺腺样囊性癌的预后因素分析.癌症,2006,25(9):11214.

15黄敏娴,马大权,孙开华,等.涎腺腺样囊性癌预后因素的探讨.中华口腔医学杂志,2000,35(6):43024331

16Spiro RH,Huvos A G,Strong EW.Adenoid cystic carcinoma: factors influencing survival.Am J Surg,1997,138:5792583.

17罗小龙,孙沫逸,吕春堂,等1髓磷脂碱性蛋白在涎腺腺样囊性癌中的表达1口腔颌面外科杂志,2005,15(3):1562159.

18Vrielinck LJ G,Ostyn F,Damme BV,et al.The significance of perineural spread in adenoid cystic carcinoma of the major and mi2 nor salivary glands.Int J Oral Maxillofac Surg,1988,17:1902 193.

19Matsuba HM,Spector G J,Thawley SE,et al.Adenoid cystic salivary gland carcinoma:a histopathologic review of treatment failure patterns.Cancer,1996,57:5192524.

20Ampil FL,Misra RP.Factors influencing survival of patients with adenoid cystic carcinoma of the salivary glands.J Oral Maxillofac Surg,1997,45:100521010.

(收稿日期:2006212220)作者简介:张芳,女,1974年7月生,讲师,山西医科大学, 030001