EPO信号通路在肾间质纤维化中的研究进展

EPO信号通路在肾间质纤维化中的研究

进展

【关键词】 EPO 信号通路肾间质纤维化肾脏内分泌缺氧肾性贫血研究

进展

【摘要】慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）在全球范围内发病

率逐年递增，肾脏疾病进展至终末期肾衰竭可呈现共同的肾脏病理表现：肾小球

硬化，肾小管萎缩伴肾单位丢失，管周毛细血管破坏，炎症细胞聚集以及纤维化。肾间质纤维化（renal interstitial fibrosis，RIF）是肾功能改变的最重要影

响因素。深入研究肾脏纤维化的发病机制是获取慢性肾脏疾病治疗靶点，延缓肾

脏病进展的重点。近年来，促红细胞生成素（erythropotin，EPO）信号通路在

肾间质纤维化中的作用受到了越来越多的关注，本文就EPO信号通路的特点以及

其参与肾间质纤维化的可能机制加以综述，探寻EPO信号通路作为靶点治疗肾间

质纤维化的价值。

一．EPO在肾纤维化的发病机制中对信号通路的调控作用

EPO是一种n-链糖蛋白，由166个aa组成，在成年期在肾脏中产生，同时作为一种肽激素和造血生长因子(Hematopoietic Growth Factor，HGF)，刺激骨髓红细胞生成。EPO是一种肽激素，在早期发

育过程中由胎儿肝脏产生，在成人体内由肾脏产生。EPO受体(EPOR)

在多种细胞类型中表达，包括神经元、内皮细胞和心肌细胞。在体外，EPO可减少细胞凋亡、氧化应激和炎症反应。根据Lee M, Kim SH研究

结果表明，hEPO-MPs通过Smad2、Smad3和p38MAPK通路调节TGF-

β1诱导的MDCK细胞EMT，并显著减弱单侧输尿管梗阻肾脏的肿瘤抑制

因子（tumor-inhibiting factor，TIF）【1】。

肾间质成纤维细胞(Renal interstitial fibroblast，RIFs)转化为

α-平滑肌肌动蛋白阳性的肌成纤维细胞，其缺氧诱导的EPO表达缺失，被认为是TIF合并肾性贫血的中心机制。在Takeshi Wakashima的

研究中证明了JTZ-951，一种新发现的抑制剂，可以稳定RIFs中的

HIF（Hypoxia-inducible factors）蛋白，抑制RIFs的转化，并维

持其缺氧诱导的EPO表达JTZ-951还抑制了FGF2、FGF7和FGF18的

表达，这些基因在RIF转化过程中表达上调[2]。研究表明，缺氧诱导因子(HIF)-脯氨酸羟化酶抑制剂对肾小管间质纤维化(TIF)具有治疗

潜力。肾间质成纤维细胞(RIFs)转化为α-平滑肌肌动蛋白阳性的肌成纤维细胞，其缺氧诱导的促红细胞生成素(EPO)表达缺失，被认为

是TIF合并肾性贫血的中心机制。Takeshi Wakashima的研究证明了JTZ-951，一种新开发的HIF-ph抑制剂，可以稳定RIFs中的HIF蛋白，

抑制RIFs的转化，并维持其缺氧诱导的EPO表达【3】。

JTZ-951还抑制了FGF2、FGF7和FGF18的表达，这些基因在rif转化过程中表达上调。此外，Fgf2、Fgf7和Fgf18的表达与TIF相关。

二．EPO在肾性贫血发病机制中的作用

持续性EPO受体激活剂是第三代红细胞生产刺激剂。持续性EPO受体激活剂通过影响肾肌成纤维细胞的生成来减弱小鼠模型肾纤维生成【4】。持续性EPO受体激活剂作为一种抗纤维化药物的机制似乎是多方面的：1持续性EPO受体激活

剂抑制了产生基质的肌成纤维细胞的生成；2.持续性EPO受体激活剂提高了组织修复的能力。持续性EPO受体激活剂抑制细胞因子TGF-β1的肾脏表达可以解释这些机制。促红细胞生成素缺乏是慢性肾脏疾病贫血的主要原因，也是慢性炎症和癌症贫血的一个促成因素。肾脏中促红细胞生成素(EPO)的产生受到氧敏感转

录因子HIF-1α的调控，该转录因子在常氧条件下被HIF-脯氨酸羟化酶(HIF-PHD)降解。贫血是一种已知的缺氧诱导因子(HIF)的驱动因素，它会导致肾促红细胞

生成素(EPO)的合成增加。研究表面抑制HIF-PHD可增加EPO的产生，改善铁的

吸收，并改善慢性肾病(chronic kidney disease，CKD)患者的贫血【5】。骨髓(bone marrow,BM)促红细胞生成素受体(EPOR)信号通过JAK2-STAT5转导途径。在多个组织（大脑、心脏、骨骼肌）中检测到EPO-R的异二聚体复合物(包括一个EPO-R链和CSF2RBβ-链，CD131)解释了EPO的多效性作用是几种细胞的保护因子，包括多能间充质干细胞以及调节先天和适应性免疫臂的细胞。然而，CKD 患者伴有肾性贫血直到用缺氧模拟剂治疗后促红细胞生成素能快速升高。对动物模型的研究结果表明，HIF稳定剂可减轻缺血-再灌注损伤，并对代谢性疾病发挥保护作用。

三．EPO对肾脏内分泌的调控作用

肾分泌的促红细胞生成素通过激活脂肪组织中的JAK2-STAT5信号通路来降低血脂水平。血脂异常常见于多种肾脏疾病，肾脏特异性分泌型促红细胞生成素(EPO)可能参与了这一过程。在机制上，循环EPO调节JAK2-STAT5信号通路，进而增强外周脂肪组织中的脂质分解代谢，并导致血脂失调。研究表明循环EPO通过靶向外周脂肪组织中的JAK2-STATA5信号通路刺激脂质分解代谢，为血脂异常的治疗提供了新的治疗靶点【6】。慢性肾病患者最明显的内分泌异常是：骨化三醇、睾酮、胰岛素样生长因子和促红细胞生成素(EPO)的缺乏【7】。

四．EPO在缺氧状态下对信号通路的调控作用

肾脏对氧浓度的变化非常敏感，这种敏感性的优点是促进肾脏调节促红细胞生成素(EPO)的产生，以适应氧气供应的变化。HIF由一个构成型亚基和一个替代氧调节HIF亚基(HIF-1、HIF-2和HIF-3）组成，HIF-2负责促红细胞生成素的生成。然而，对氧张力变化的高敏感性也使肾脏容易发生缺氧损伤。通过激活COX-2和NF-B信号通路，炎症小体相关因子(NLRP1、NLRP3和caspase-1裂解)的表达显著降低。CD73+、Gli1+、腱素C+和间质SMMHC+细胞被鉴定为PDGFR-β+细胞的区域分布亚群。研究表明在所有PDGFR-β+亚pop中，Vhl的缺失均可诱导EPO 的表达。因此，存在不同的肾间质PDGFR-β+亚群，能够在不同的刺激下产生EPO【8】。细胞中缺氧信号通路的激活也诱导了可能有助于改善肾间质组织氧合的因素。研究表明严重缺氧(7%o2,4小时)导致大鼠肾脏去糖基化Epo表达增加400倍，这与Epo基因表达和血浆Epo浓度的增加相一致【9】。