手性小分子催化剂的合成及其在不对称反应中的应用_文献综述_

Scheme 10
9
手性季铵盐类相转移催化剂在不对称反应中的应用进展
第一部分 性相转移催化剂催化顺式α，β-不饱和酮的环氧化反应，一直效果不佳。
最近 Waldemar.Adam 等人的报道了以过氧化叔丁醇类化合物为氧化剂，以 Cat 16
催化 Isoflavone 的环氧化反应，取得了很好的对映选择性（Scheme 10）。以羟基被
手性季铵盐类相转移催化剂在不对称反应中的应用进展
第一部分 综述
第一部分 手性季铵盐类相转移催化剂在不对称反应
中的应用进展
文献综述
相转移催化剂（ Phase-Transfer Catalysts, PTC ）是一类在有机合成中普遍使 用且非常有效的催化剂，它通过将分子或离子从一个反应相转移到另一个反应相， 从而加速非均相反应的进行。近年来，手性相转移催化剂，作为一种手性因素在 催化不对称反应方面得到了很大的发展。手性相转移催化剂中最常用的是手性季 铵盐类催化剂[1]。金鸡纳碱衍生的手性季铵盐类催化剂，由于制备简单，原料廉价 易得，引起了化学家们的关注。本文主要总结了 2000 年以来金鸡纳碱衍生的手性 季铵盐类相转移催化剂在不对称反应中的应用进展。
Ph2C N CO2But 1
1) 4-Cl-C6H4CH2Br
Cat 1 (10mol%) rt, 15h 50% NaOH, CH2Cl2 95%yield, 64%ee 2) Crystallize Racemate 3) Deprotect
Scheme 1
H2N CO2H 2
ovell : 50% ( ＞99%ee )
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手性季铵盐类相转移催化剂在不对称反应中的应用进展
得了不错的效果[13]（Scheme 9）。
第一部分 综述
HO N Br
N
I
Cat 14
O Cat 14 5mol%
O O
30% H2O2 LiOH n-Bu2O 4℃
Scheme 9
t=37h y=97% ee=84%
他们通过研究认为，以 H2O2 为氧化剂，催化剂中的羟基是必不可少的，可能 羟基通过氢键和底物或氧化剂相互作用，可以稳定反应过度态。
的手性季铵盐类相转移催化剂最广泛也是最成功的应用。
HO NX
N
H
Cinchonine-derived Cat 1
H N
NX OH
Cinchonindine-derived Cat 2
1989 年，O’Donnell 等最早报道了以 Cat 1, Cat 2 催化 N-二苯甲叉甘氨酸 叔丁酯的苄基化反应，尽管只取得了中等的对映选择性，但是水解得到的 α-氨基 酸通过重结晶，可得到大于 99%的光学纯产物（Scheme 1）。若使用 Cat 2 催化该 反应则得到构型完全相反的产物（62%ee）[2]。
甲基化的催化剂催化该反应，则对映选择性则大为下降，这可能是因为催化剂中
的羟基可以通过和底物中的醚氧原子形成氢键而稳定反应过度态有关[14]。
Cat 5 10mol%
Ph2C N
CO2But Ph
63%yield, 89%ee
Ph2C N CO2But
PhCH2Br 50%aqKOH-Toulene 20℃, 18h
Cat 6 10mol%
Ph2C N
Scheme 2
CO2But
68%yield, 91%ee Ph
Corey 等在此基础上，将羟基烯丙基化，制得 Cat 8,并且改用固体碱 CsOH.H2O, 在低温（-78℃）进行该反应[4]，取得了更好的结果（Scheme 3）。
2
手性季铵盐类相转移催化剂在不对称反应中的应用进展
第一部分 综述
O NX
N
H
Cinchonine-derived Cat 3
HN X O
N
Cinchonindine-derived Cat 4
Lygo，Corey 等在上述催化剂的基础上发展的第三代金鸡纳碱衍生的手性季铵 盐 Cat 5 和 Cat 6 , 在上述反应中表现出更为优秀的对映选择性。
铵盐类相转移催化剂，可以催化缺电子不饱和烯烃（例如 α，β-不饱和酮）的环氧
化反应，引起了有机化学家们浓厚的兴趣。
BnO
OH
N
N
H
Cat 11
OH
HN OBn
N
Cat 12
实现突破的是 Lygo 等人设计的催化剂 Cat 11 和 Cat 12.他们以次氯酸钠为氧 化剂，用这两个催化剂（10mol%）去催化查尔酮的环氧化反应[9, 10, 11]，取得了很 好的反应效果（Scheme 6）。
1994 年，O’Donnell 等对上述反应的反应机理进行了深入研究[3]。研究表明， 在反应过程中，上述催化剂中的羟基首先被碱夺氢转变为负离子，而负离子的存 在易使产物消旋化，在某种程度上降低了反应的对映选择性。催化剂随后迅速被 醚化，因此在反应中起到催化作用的是醚化催化剂。于是他们将上述催化剂中的 羟基烯丙基化，合成出更为优秀的催化剂 Cat 3, Cat 4。这一结构改进，使得对映 选择性有了很大的提高（81%ee）。
HN Et2N P N
N But
BEMP
Figure 3
P N But
BTPP
如果说上面的催化剂从本质上讲，是因为蒽环大的空间位阻而表现出优秀的 对映选择性的话。那么最近Hyeung-geun Park等人则从电子效应角度考虑，通过 在苯环上引入不同的基团合成了一系列金鸡纳碱类手性相转移催化剂，结果表明， 在苯环邻位连有F基团的催化剂，在烷基化反应中表现出很好的催化效果[7]。且反 应时间明显缩短（4—12h），可见电子效应也是影响催化剂催化效果的主要因素。
1. 由金鸡纳生物碱衍生的手性季铵盐
辛可宁（Cinchonine, CN），辛可尼丁(Cinchonidine, CD),奎宁（Quinine, QN），， 奎尼丁（Quinidine, QD）等可由金鸡纳树皮得到，是金鸡纳生物碱家族的几个主 要成分（Figure1）。
HO
N
H G
N
Cinchonine Quinidine
4
手性季铵盐类相转移催化剂在不对称反应中的应用进展
Ph2C N CO2But 1
1) C6H5CH2Br
Cat 8 (10mol%) CsOH.H2O CH2Cl2 -78℃ 23h
Scheme 3
第一部分 综述
Ph2C N CO2But
3
Ph
84%yield, 94%ee
上述反应皆利用相转移催化剂的两相转移能力在非均相条件下进行，需要剧 烈的搅拌，且反应时间相对较长，产率中等。O’Donnell 等，以 Cat 7, Cat 8 为 催化剂，用 BEMP,BTPP 两个有机碱(Figure 3)使该类反应在均相下进行，缩短了 反应时间（3.5h-24h），提高了反应产率（83%y-95%yield)，也获得了好的对映选 择性[6] (56%ee-97%ee)。
Corey 等人还对含环外双键的下列底物的环氧化进行了研究，但对映选择性很 差（Scheme 8）。
O
R R=CH3 ee=76% R=ph ee=61%
Scheme 8
4.2 以 H2O2 为氧化剂的环氧化反应
上述环氧化以 NaClO/KClO 为氧化剂。 Shigeru Arai 等人以金鸡纳碱类手性季 铵盐 Cat 14 为催化剂，H2O2 为氧化剂，催化α，β-不饱和酮的环氧化反应，也取
Cl N
O
N
F HCD
Cat 9 5mol%
RX PhMe/CH2Cl3 -20℃ t=4-12h 81%-94%yield 97%-99% ee
Scheme 4
5
手性季铵盐类相转移催化剂在不对称反应中的应用进展
第一部分 综述
3．金鸡纳生物碱衍生的手性季铵盐催化环状的β-羰基酯烷基化反应
O N Br
光学活性的环氧化合物在有机合成和药物研究中有重要意义，因此实现环氧
6
手性季铵盐类相转移催化剂在不对称反应中的应用进展
第一部分 综述
化合物的不对称合成，一直为有机化学界所重视.烯烃的不对称环氧化反应，是合
成此类化合物的最佳途径之一。然而，缺电子烯烃，比如 α,β-不饱和酮，在通常的
反应条件下，反应活性差。而手性相转移催化剂，尤其是金鸡纳碱衍生的手性季
R1O
X N
N
H
Cinchonine-derived R1=H, X=Cl, Cat 5 R1=烯丙基，X=Cl, Cat 7
X HN
OR2 N
Cinchonindine-derived R2=H, X=Cl, Cat 6 R2=烯丙基, X=Br, Cat 8
上述催化剂在金鸡纳碱的桥头 N 上引入 9-蒽甲基，利用蒽环的位阻效应使得 手性控制更为有效，而羟基的醚化则进一步提高了反应的对映选择性。Corey 等根 据实验事实和催化剂的晶体结构对该反应的过渡态进行了模拟（Figure 2）。Cat 8 和 N-二苯甲叉甘氨酸叔丁酯的烯醇负离子形成了紧密离子对，通过蒽环的位阻和 强的静电作用力，使得底物的烯醇负离子被固定，而喹啉环的存在，使得苄溴等 只能从图示的 Si 面进攻，从而得到 S 构型的产物[4]。
O 11% aq NaClO 2eq
O O
toluene 48h 25℃
Scheme 6
Cat 11 90%yield 81%ee(-) Cat 12 90%yield 86%ee(+)
羟基未苄基化的催化剂，对映选择性很差，这可能与氧化剂或底物通过氢键 与羟基相互作用有关。
7
手性季铵盐类相转移催化剂在不对称反应中的应用进展
G=H
G=OMe
HO
N
H G
N
Cinchonidine Quinidine
G=H
G=OMe
Figure 1 金鸡纳生物碱的枝叶树皮及四种主要成分的结构
1
手性季铵盐类相转移催化剂在不对称反应中的应用进展
第一部分 综述
2．金鸡纳生物碱衍生的手性季铵盐催化的不对称烷基化反应
催化 N-二苯甲叉甘氨酸叔丁酯的烷基化反应来合成 α-氨基酸是金鸡纳碱衍生
O
Cat 11 10mol% rt
COOMe p-NO2C6H4CH2Br
O COOMe
KOH 12h
4
5
80%yield 99%ee NO2
O
Cat 11 10mol% rt
COOEt p-NO2C6H4CH2Br
K2CO3 5h
O COOEt
82%yield 97%ee NO2
Scheme 5
4．金鸡纳生物碱衍生的手性季铵盐催化不对称环氧化反应 4. 1 以次氯酸盐为氧化剂的环氧化反应
3
手性季铵盐类相转移催化剂在不对称反应中的应用进展
第一部分 综述
Figure 2 Cat 8 与 N-二苯甲叉甘氨酸叔丁酯 的烯醇负离子形成了紧密离子对
Lygo 等首先合成了 Cat 5, Cat 6，以其催化 N-二苯甲叉甘氨酸叔丁酯的烷基 化反应（Scheme 2），ee 值得到了很大的提高（89%-92%ee）[5]。
上述反应皆以反式烯烃—查尔酮为底物，而 Shigeru Arai 等人以 Cat 15 催化顺 式 α，β-不饱和酮的环氧化反应，得到中等的对映选择性（Scheme 9）。
HO MeO
N Br
N
Cat 14
O
O
ph Cat 15 5mol%
LiOH 30% H2O2
O
CHCl3 -10℃
ph O
O
t=23h yield=47% ee=76%
第一部分 综述
N
H
Br
N
OBn
Cat 13
Corey 等人，使用 KClO 代替 NaClO, 使用 10mol% Cat 13, 在-40℃催化该反 应，取得了更好的效果(93%ee, 96%yield )，并拓宽了底物的范围[12] ( Scheme 7 )。
O
R1
R2
Scheme 7
结果表明，当 R2 为强吸电子基，或为大位阻基团时，产率和对映选择性都有 很大的提高，比如 R2= -F,R1=ph，ee=98% y=93%. R2=2,4-BrC6H3O, R1=ph,ee=98% y=90%.当 R1 及其所连的苯环，被脂肪族取代基代替时，同样取得了很好的效果。 如被 n-C5H11 取代时 R2=-ph，ee=90% y=90%。
N
H
O
Cat 10
上述烷基化反应都是以 N-二苯甲叉甘氨酸叔丁酯为底物，而最近，Park 等人 使用催化剂 Cat 10 对环状的β-羰基酯进行烷基化，也取得了非常优秀的对映选择 性[8]，进一步拓展了底物范围（Scheme 5）。Park 等人的成功告诉我们，金鸡纳碱 衍生的手性季铵盐类相转移催化剂有着很好底物适应性，通过改进催化剂结构， 可以有更广的应用空间。