双重抗血小板治疗并发上消化道出血的风险及治疗

双重抗血小板治疗并发上消化道出血的风险及治疗[关键词] 血管成形术,经腔,经皮冠状动脉;药物涂层支架;消化道出血;阿司匹林;氯吡格雷;文献综述
阿司匹林联合噻吩吡啶类(氯吡格雷、噻氯匹啶)的双重抗血小板治疗是经皮冠状动脉置入支架术后的标准治疗,以预防支架内血栓形成和减少缺血事件。

目前治疗指南建议,置入裸支架术后双重抗血小板治疗至少4周,而药物涂层支架(drug-eluting stent,DES)术后至少12个月[1]。

随着经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)和DES临床应用的逐渐增多,人群中接受阿司匹林和氯吡格雷双重抗血小板治疗的患者已增加425%[2],与此相关的上消化道出血(upper gastrointestinal hemorrhage,UGH)发生率也明显增加。

UGH有较高病死率,尤其是缺血性心脏病和左室功能不全的患者,而抗血小板治疗是预防PCI术后支架内血栓的基础,后者病死率高达80%[3]。

作者对PCI术后双重抗血小板治疗的UGH风险、预防措施和合理治疗策略作一综述。

1 抗血小板治疗的上消化道出血风险
1.1 阿司匹林
阿司匹林抑制黏膜前列腺素合成,可直接引起黏膜糜烂,出现消化不良症状,甚至出血或穿孔。

阿司匹林抑制血小板聚集功能呈剂量依赖(每日至少30 mg以
上),服用较高剂量阿司匹林的UGH风险增加4～6倍[4];而前列腺素E2对胃肠
道黏膜的保护功能同样呈剂量依赖[4]。

消化道溃疡出血患者在溃疡愈合并接受根除幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori,Hp)治疗后口服阿司匹林,其1年内再出血发生率仍高达15%[5]。

1.2 氯吡格雷
氯吡格雷是噻吩吡啶类抗血小板药物,临床中已基本代替噻氯匹啶。

CAPRIE 研究[6]证实,氯吡格雷引起UGH显著低于阿司匹林(0.52% vs 0.72%,P＜0.05)。

随机对照研究表明,急性冠脉综合征(acute coronary syndrone,ACS)患者在阿司匹林基础上加用氯吡格雷,所有的出血事件增加50%[7]。

氯吡格雷是否直接引起黏膜损伤仍不十分明确,现有证据提示其可能不引起新的溃疡形成,但可能由于影响止血功能而引起原黏膜缺损或瘢痕的再出血[8]。

1.3 双重抗血小板药物治疗
阿司匹林与氯吡格雷合用30 d UGH发生率为1.3%,在有消化道溃疡出血史的高危人群则高达12%[8-9],是阿司匹林或氯吡格雷单一药物治疗的2～4倍[10]。

UGH与抗血小板治疗的剂量、疗程相关,而且大多发生在治疗早期。

CURE 研究[11]中,氯吡格雷(75 mg)联合阿司匹林(200 mg)治疗1年,消化道出血发生率
明显高于小剂量阿司匹林(≤100 mg)(4.9% vs 3%,P=0.000 9)。

CHARISMA研究[12]表明,双重抗血小板治疗组和单一阿司匹林组的中重度出血发生情况在270 d后相似。

2 PCI术后上消化道出血的预后
任何部位的严重出血均延长患者住院时间,增加院内死亡率。

有出血并发症的患者发生Q波和非Q波心肌梗死是无出血患者的3～5倍。

伴有严重出血的中高危ACS患者30 d死亡率、心脏缺血性事件及支架内血栓发生率分别为7.3%、23.1%、3.4%,均明显高于对照组的1.2%、6.8%、0.6%[13]。

与PCI无关的UGH死亡率约14%,随着药物治疗和内镜技术的发展,近期已下降至5.4%。

缺血性心脏病患者PCI术后合并UGH的30 d死亡率为11.9%,对照组为0.5%(P=0.001)[14];急性心肌梗死患者则为10%,但不包括已接受溶栓治疗和心源性休克患者[15]。

PCI术后出血增加主要心血管不良事件发生率可能与下列因素有关:(1)大量出血使血管内容量减少、心率增加,导致心肌耗氧量增加,而心肌灌注减少;(2)大量出血治疗过程中常需要停止抗凝、抗血小板等抗栓治疗,使得心肌发生再缺血和支架内血栓形成的风险明显增加;(3)输血治疗可能触发炎症介质释放,理论上增加支架内血栓形成[16],相关研究对此还存在争议。

因此,PCI术后合并上消化道出血治疗过程中,停用双重抗血小板治疗和开始输血治疗需全面考虑患者个体情况。

3 上消化道出血的预防措施
3.1 质子泵抑制剂(PPI)和根除Hp
UGH危险因素包括:≥65岁、有消化道溃疡病史、Hp阳性、使用NSAID或COX-2抑制剂。

据此分为低危:无出血危险因素和溃疡病史;中危:1～2个出血危险因素,无溃疡病史;高危:≥3个出血危险因素或有溃疡病史[17]。

其他临床特点如:以ACS入院,直接行PCI,主动脉内球囊反搏,合并糖尿病、高血压等均明显增加UGH发生率。

建议接受双重抗血小板治疗的低危患者口服PPI,中、高危者则口服PPI同时根除Hp[17]。

近期研究表明,接受阿司匹林联合氯吡格雷双重抗血小板治疗的患者UGH 发生率为 4.0%,与对照组比较,H2受体拮抗剂(OR=0.43,95% CI 0.18～0.91,P=0.04)和PPI(OR=0.04,95% CI 0.002～0.21,P=0.002)均明显降低UGH发生
率[18]。

但另一项研究结果提示,接受PPI治疗和不接受PPI治疗两组的UGH发生率无显著差异(0.7% vs 0.6%,P=0.88)[19]。

因此,口服PPI和根除Hp治疗还需要进一步大规模临床试验来证实。

3.2 应用小剂量抗血小板药物
小剂量阿司匹林(75～160 mg·d-1)并发UGH的相对风险是不使用者的2倍,而中、高剂量阿司匹林是4～6倍[4]。

此外,临床常用肠溶片和缓释剂型来降低UGH风险,但一项包括66 000例患者的荟萃分析发现,阿司匹林剂型及使用时间并不能进一步降低UGH发生率[20]。

3.3 单纯球囊扩张或裸支架治疗
置入药物涂层支架前,应评估患者出血风险。

对于下列情况,倾向于行单纯球囊扩张或裸支架治疗:(1)不能坚持双重抗血小板治疗,如痴呆患者、经济条件差;(2)有出血性疾病史,如胃溃疡、食管静脉曲张、憩室病;(3)潜在出血风险大,如房颤、瓣膜置换术后长期口服华法林患者,此类患者行双重抗血小板治疗出血率上升3～6倍[21];(4)近期需行手术者。

此外,研究发现他汀类降脂药也能降低ACS患者UGH风险[22],能够增加心脏局部前列腺素生成,可能在胃黏膜也有此保护作用。

4 双重抗血小板治疗并发消化道出血的治疗
4.1 一般措施
心脏科和消化科的密切联系是治疗的基础。

给予吸氧,行脉搏氧饱和度、血压和心电图监测。

慎用镇静药,有发生低血压和呼吸抑制的风险。

必要时行有创血流动力学监测。

4.2 容量复苏
低血压可引起器官衰竭,促进支架内血栓形成,应积极补充血容量。

但输血对ACS患者的益处还存在分歧,仅建议对血红蛋白100 g·L-1[23]。

4.3 PPI治疗
静脉注射大剂量奥美拉唑治疗上消化道溃疡出血,再出血率从22.5%降至6.7%,需输血和外科治疗的患者也明显减少。

一项对1 869例消化道出血患者的观察研究发现,85%接受PPI治疗的患者,再出血和死亡率明显降低(OR=0.18,95%CI 0.04～0.8),仅有6.5%需要手术治疗[24]。

4.4 胃镜检查和内镜下治疗
早期胃镜检查和内镜下治疗应争取24 h内在CCU监护下完成。

心肌梗死患者30 d内接受胃镜检查并发症发生率约为7.5%,如果APACHE Ⅱ评分≥16则高达21%,APACHE Ⅱ评分≤15仅为2%,与对照组1.5%无明显差异,提示对血流动力学稳定的心肌梗死患者行胃镜检查是安全可行的[25]。

内镜下对于活动性出血或暴露血管的溃疡,多采用局部注射1∶10 000肾上腺素10～20 ml,同时给予热探头或止血钳治疗。

虽然黏膜下注射肾上腺素能够进入血循环,但未见心律失常等不良反应报告。

内镜下治疗同样要联合应用PPI,以进一步降低再出血和死亡的风险。

一项156例的随机试验发现,内镜下治疗联合静脉注射奥美拉唑较PPI单独治疗能进一步降低再出血绝对风险11%(95% CI 1.7%～19.8%,P=0.01)[26]。

4.5 合理停用抗血小板药物
PCI术后3周内的死亡率在3.5%～32%,其中有75%～86%的患者停用抗血小板药物,推测最可能的死亡原因是支架内血栓形成,多发生在PCI术后第1个月。

PCI术后9个月内支架内血栓发生率为1.3%,停止抗血小板治疗则升高至29%,过早停用氯吡格雷是最强的独立预测因子(HR 89.78,95%CI 29.90～269.60,P＜0.001)[27]。

随访直接行PCI患者11个月发现,停用氯吡格雷的患者30 d内死亡率为7.5%,而持续治疗组仅为0.7%(P＜0.000 1)[28]。

一项随机对照研究内镜联合PPI治疗上消化道出血的结果表明,继续口服阿司匹林组和安慰剂组的消化道再出血无明显差异(18% vs 12%,P>0.05),但安慰剂组血管事件增多,8周总死亡率停用阿司匹林组明显上升(14.1% vs 1.6%,P=0.008)[29]。

上述资料提示对植入支架的患者应尽可能继续行抗血小板治疗,但要平衡支架内血栓形成和持续出血或再发出血之间的危险。

支架内血栓的危害与支架位置、治疗血管供血区存活心肌数量等因素有关。

而UGH患者再出血和死亡风险可通过临床表现和内镜检查结果来综合评估,即Rockall评分系统,8分有较高的死亡率。

随着治疗水平的提高,该评分系统可能轻度高估再出血风险[19]。

对于近期(金属裸支架4周,药物涂层支架6个月)植入支架后出现严重上消化道出血的患者,建议停用肝素、比伐卢定等抗凝药及GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂,除非有进行性出血,一般不需要输注血小板。

根据Rockall评分调整抗血小板治疗,积分≤4,中断抗血小板治疗的死亡风险大于UGH,继续行双重抗血小板治疗;积分≥5,继续口服氯吡格雷,停用阿司匹林48 h再评估,2周内加用阿司匹林治疗;持续出血者应停用所有抗血小板药物,每天评估出血状态,1～2周内加用氯吡格雷[3,23]。

5 总结
PCI术后患者接受双重抗血小板治疗,使上消化道黏膜损伤和出血的病例明显增加。

治疗过程中有时中断抗血小板治疗,使得支架内血栓形成风险显著增加,加上严重消化道出血本身的风险,使得该类患者死亡率高。

因此,治疗过程中要权衡支架内血栓和严重出血所带来的危险,但目前对此还存在许多分歧,仍需要进一步的随机临床试验来制定合理的治疗方案。

[参考文献]
[1]Grines C L,Bonow R O,Casey D E,et al.Prevention of premature discontinuation of dual antiplatelet therapy in patients with coronary artery stents:a
science advisory from the American Heart Association,American College of Cardiology,Society for Cardiovascular Angiography and Interventions,American College of Surgeons,and American Dental Association,with representation from the American College of Physicians[J].Circulation,2007,115(6):813-818.
[2]Hallas J,Dall M,Andries A,et e of single and combined antithrombotic therapy and risk of serious upper gastrointestinal bleeding: population based case-control study[J].BMJ,2006,333:726-730.
[3]Foley P,Foley S,Kinnaird T,et al.Clinical review:gastrointestinal bleeding after percutaneous coronary intervention:a deadly combination[J].Q J Med,2008,101(6):425-433.
[4]Patrono C,Bachmann F,Baigent C,et al.Expert consensus document on the use of antiplatelet agents.The task force on the use of antiplatelet agents in patients with atherosclerotic cardiovascular disease of the European Society of Cardiology[J].Eur Heart J,2004,25(2):166-181.
[5]Lai K C,Lam S K,Chu K M,et nsoprazole for the prevention of recurrences of ulcer complications from long-term lowdose aspirin use[J].N Engl J Med,2002,346(26):2033-2038.
[6]CAPRIE Investigators.A randomised,blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE).CAPRIE Steering Committee[J].Lancet,1996,348(9038):1329-1339.
[7]Eikelboom J W,Hirsh J.Bleeding and management of bleeding[J].Eur Heart J,2006,8(Suppl G):G38-45.
[8]Ng F H,Wong S Y,Chang C M,et al.High incidence of clopidogrel-associated gastrointestinal bleeding in patients with previous peptic ulcer disease[J].Aliment Pharmacol Ther,2003,18(4):443-449.
[9]Yusuf S,Zhao F,Mehta S R,et al.Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation[J].N Engl J Med,2001,345:494-502.
[10]Joseph A D,Lucie O,James M B,et al.Drug-drug interactions between antithrombotic medications and the risk of gastrointestinal bleeding[J].CMAJ,2007,177(4):347-351.
[11]CURE Trial Investigators.Effects of aspirin dose when used alone or in combination with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes:observations from the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE)
study[J].Circulation,2003,108(14):1682-1687.
[12]CHARISMA Investigators.Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events[J].N Engl J Med,2006,354(16):1706-1717.
[13]Steven V M,Frederick F,Roxana M,et al.Impact of major bleeding on 30-day mortality and clinical outcomes in patients with acute coronary syndromes[J].J Am Coll Cardiol,2007,49:1362-1368.
[14]Marcus W S,Gerald Y,Max K B,et al.Predictive and protective factors associated with upper gastrointestinal bleeding after percutaneous coronary Intervention: a case-control study[J].Am J Gastroenterol,2007,102:2411-2416.
[15]Abbas A E,Brodie B,Dixon S,et al.Incidence and prognostic impact of gastrointestinal bleeding after percutaneous coronary intervention for acute myocardial infarction[J].Am J Cardiol,2005,96:173-176.
[16]Twomley K M,Rao S V,Becker R
C.Proinflammatory,immunomodulating,and prothrombotic properties of anemia and red blood cell transfusions[J].J Thromb Thrombolysis,2006,21(2):167-174.
[17]Joseph bining aspirin with antithrombotic agents[J].BMJ,2006,333:712-713.
[18]Ng F H,Wong S Y,Lam K F,et al.Gastrointestinal bleeding in patients receiving a combination of aspirin,clopidogrel,and enoxaparin in acute coronary syndrome[J].Am J Gastroenterol,2008,103(4):865-871.
[19]Barada K,Karrowni W,Abdallah M,et al.Upper gastrointestinal bleeding in patients with acute coronary syndromes:clinical predictors and prophylactic role of proton pump inhibitors[J].J Clin Gastroenterol,2008,42(4):368-372.
[20]Derry S,Lok Y K.Risk of gastrointestinal hemorrhage with long term use of aspirin: meta-analysis[J].BMJ,2000,321:1183-1187.
[21]Hermosillo A J,Spinler S A.Aspirin,clopidogrel,and warfarin:is the combination appropriate and effective or inappropriate and too dangerous?[J].Ann Pharmacother,2008,42(6):790-805.
[22]Atar S,Cannon C P,Murphy S A,et al.Statins are associated with lower risk of gastrointestinal bleeding in patients with unstable coronary syndromes:analysis of the Orbofiban in Patients with Unstable coronary Syndromes-Thrombolysis in Myocardial Infarction 16 (OPUS-TIMI 16) trial[J].Am Heart J,2006,151(5):976.e1-976.e6.
[23]Peter A H,Kekvin P,Nick A B.Management of upper gastrointestinal haemorrhage complicating dual anti-platelet therapy[J].Q J Med,2008,101(4):261-267.
[24]Barkun A,Sabbah S,Enns R,et al.The Canadian Registry on Nonvariceal Upper Gastrointestinal Bleeding and Endoscopy (RUGBE):endoscopic hemostasis and proton pump inhibition are associated with improved outcomes in a real-life setting[J].Am J Gastroenterol,2004,99:1238-1246.
[25]Cappell M S,Iacovone F M.Safety and efficacy of esophagogastroduodenoscopy after myocardial infarction[J].Am J Med,1999,106:29-35.
[26]Sung J J,Chan F K,Lau J Y,et al.The effect of endoscopic therapy in patients receiving omeprazole for bleeding ulcers with nonbleeding visible vessels or adherent clots:a randomized comparison[J].Ann Intern Med,2003,139(4):237-243.
[27]Iakovou I,Schmidt T,Bonizzoni E,et al.Incidence,predictors,and outcome of thrombosis after successful implantation of drug-eluting stents[J].JAMA,2005,293:2126-2130.
[28]Spertus J A,Kettelkamp R,Vance C,et al.Prevalence, predictors,and outcomes of premature discontinuation of thienopyridine therapy after drug-eluting stent placement:results from the premier registry[J].Circulation,2006,113:2803-2809.
[29]Sung J,Lau J Y,Ching J Y,et al.Early reintroduction of aspirin with Proton Pump Inhibitor after endoscopic haemostasis for peptic ulcer bleeding:final results of a double blinded randomised study[J].Gut,2007,56(Suppl Ⅲ):A27.。