肿瘤分子靶向药物

Herceptin (Trastuzumab)
• Transtuzumab是一种重组DNA衍生的人源 化抗HER2细胞外部分的单克隆抗体
• 1998-09-25 FDA批准用于曾经化疗的 HER2过度表达的转移性乳腺癌患者
• 2000-02-09 FDA批准联合紫杉醇治疗 HER2阳性的转移性乳腺癌患者
• 2002-02-01 FDA批准用于CD117阳性的、不可切 除的或转移性恶性胃肠道间质瘤
• 推荐剂量为400-600mg/每日，口服
Gleevec治疗恶性胃肠道间质瘤
• 147名无法手术的或转移性恶性胃肠道间质瘤患 者入组
• 结果：CR：1人（0.7%），PR：98人（66.7%）
伊马替尼耐药
Avastin (bevacizumab)
• bevacizumab是一种重组人源化抗血管内皮生长 因子受体（VEGFR）的单克隆抗体，可抑制 VEGFR的生物学活性
• 如发生输液反应，可使用抗组胺药（如50mg苯海 拉明）
• 疗效与KRAS突变相关，无KRAS突变者有效率高 （68.4% vs 0%，p=0.0003），总生存期长 （16.3m vs 6.9m，p=0.016）
• 对转移性结肠癌患者的疗效与EGFR复制数量 （FISH法）相关
Erbitux治疗结直肠癌
Herceptin 联合化疗
Iressa 单药治疗NSCLC
IDEAL 1* 250mg 500mg
病人数 三线化疗
104 44%
有效率%
18.4
中位生存（月） 7.6
一年生存率 症状改善
35% 40%
106 43%
19.0 8.0 30% 37%
IDEAL 2** 250mg 500mg
102 100%
11.8 6.5 29% 43%
114 100%
8.8 5.9 24% 35%
Iressa 疗效分析
人种 (IDEAL 1 only)
日本人 ORR 27% (CI 19-37%)
白种人 ORR性别(IDEAL 1+2)
女性ORR 25% (CI 19-33%)
男性ORR 8% (CI 5-12%)
• 首次负荷剂量4mg/kg，90分钟静脉滴注， 后每周维持剂量2mg/kg，30分钟静脉滴注
Herceptin (trastuzumab)
HER2过表达的检测
• 荧光原位杂交法（FISH）：检测HER2基因扩增 • 免疫组化法（IHC）：检测HER2蛋白表达
Herceptin的使用
• 欧盟药品管理局 ：IHC（++/+++） • FDA：IHC（+++）
大多数过表达；非小细胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌及星形
细胞瘤，常由于基因突变或mRNA选择性剪切使EGFR发 生变异(EGFRv-III)，变异的EGFR可不经过与配体结合发 生二聚化，激活酪氨酸激酶(配体非依赖性激活)，使信号 转导启动并加强。
肿瘤EGFR过度表达或功能失调
表达率
HER1/EGFR
HER1/EGFR 突变率
• 当配体与EGFR相结合时，配体受体复合物发生 二聚化(dimerization)，同种受体之间聚合，称为 同二聚体化(homodimerization)，不同种受体之间 聚合称为异二聚体化(heterodimerization)。受体 与配体聚合后，EGFR酪氨酸残基发生自身磷酸 化，并启动一系列细胞内的级联反应(信号转导)，
• 329名EGFR阳性的，曾使用含伊立替ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ方案化疗 后进展的转移性结直肠癌患者入组
Erbitux治疗头颈部鳞癌
• 424名未经治疗的III/IV期的头颈部鳞形细胞癌患 者入组
Gleevec (imatinib)
• imatinib是一种人工合成的酪氨酸激酶抑制剂，可 选择性抑制bcr-abl、c-kit、PDGF、SCF等受体 酪氨酸激酶
• (2) 这类药物具有非细胞毒性和靶向性的特点，主 要对肿瘤细胞起调节作用和稳定作用；
• (3) 临床药理学：1期临床试验研究无法达到剂量 限制性毒性和最大耐受剂量；
• (4) 应用分子靶向药物具有特定的患者，肿瘤的分 子标记(Marker)尤为关键，也体现“异病同治”。
• 目前临床分子靶向药物按化学结构可分为 单克隆抗体和小分子TKI(酪氨酸激酶抑制剂) 两大类
• 对EGFR突变阳性的患者，吉非替尼治疗的有效率为 71.2%，
• 对EGFR野生型的患者，吉非替尼治疗的有效率为1.1% • 对EGFR突变阳性的患者，化疗的有效率为47.3%， • 对EGFR野生型的患者，化疗的有效率为23.5% • 中国研究表明：EGFR-TKI治疗未经选择的患者有效率
30%左右，若选择优势人群有效率约为50%。 EGFR突变 为19、20、21外显子突变，突变多采取直接测序法，其 敏感度及特异性较高。EGFR外显子19、21突变与疗效相 关，且突变占所有突变率90% 。 • 如果根据EGFR敏感基因突变选择患者，有效率可达7080%，再此基础上再加上耐药基因突变（如KRAS， T790M）选择患者，有效率可达80-95%
• 伊马替尼治疗GIST失败的原因主要包括耐药及不 能耐受。原发性耐药占10—14%，出现在开始治 疗的3—6m，主要原因是KIT外显子突变和 PDGFRa突变。KIT外显子11突变患者PFS及OS 显著高于外显子9突变及野生型患者。继发性耐药 基本上在治疗2年后出现，且大概以每年10%的比 例增加，耐药率约为40—50%，伊马替尼的继发 性耐药主要与KIT外显子13/14/17基因突变相关， 这部分患者采用舒尼替尼治疗能取得一定的疗效
• 西方研究数据表明，KRAS突变的NSCLC 患者生存预后差，NP辅助化疗无获益，对 吉非替尼或厄洛替尼治疗不敏感。一项荟 萃分析表明：EGFR-TKI对KRAS突变型患 者的有效率为3%，对野生型患者可达26%
Tarceva (erlotinib)
• erlotinib是一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制 剂
• 乳腺癌 14%~91%
• 大肠癌 25%~77%
• 食管癌 35%~88%
• 胶质瘤 40%~60%
• 头颈部鳞癌
95%%
• 非小细胞肺癌 40%~80%
• 卵巢癌 35%~70%
• 胰腺癌 30%~50%
• 前列腺癌 41%~100%
78% NA NA 57% NA 16% 73% NA NA
最后激活特定基因转录，从而促进肿瘤细胞增殖、 分化及转移等多种生物学效应。
• 肿瘤细胞EGFR异常激活或失调方式包括受体过度表达、
生长因子过度产生、配体非依赖性激活。临床前实验研究
显示，肿瘤EGFR过度表达与肿瘤的发生密切相关， EGFR过度表达可见于多种肿瘤细胞，一般每个肿瘤细胞 表达EGFR受体超过40,000~100,000个。不同肿瘤表达 EGFR的比例也不同，如鳞状细胞的头颈部肿瘤(SCCHN)
• cetuximab 是一种人源化嵌合的抗表皮生长因子 受体（EGFR）的单克隆抗体，可以高效结合于 EGFR的细胞外段
• 2004-02-12 FDA批准可联合伊立替康用于EGFR 阳性的既往含伊立替康方案治疗失败的转移性结 直肠癌，或单药用于EGFR阳性的无法耐受含伊 立替康方案化疗的转移性结直肠癌患者
11% (CI 6-19%)
吸烟史 (IDEAL 1+2)
非吸烟者 ORR 31% (CI 23-40%)
吸烟者 ORR 8% (CI 5-12%)病理组织学 (IDEAL 1 & 2)
腺癌
n=275 ORR 19%
鳞癌
n=75 ORR 7%
未分化
n=35 ORR 3%
混合型
n=26 ORR 4%
大细胞
单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂的 特点比较
•
单克隆抗体
• 高选择性、特异性强
(与受体结合)
• 静脉注射
• 半衰期长
• 肿瘤穿透力差
• 下调受体水平
• 介导免疫反应
• 副反应：过敏
酪氨酸激酶抑制剂 低选择性(一般可拮抗多种抗 体）
口服 半衰期短(每天应用) 肿瘤穿透力强 不下调受体水平 不介导免疫反应 副反应：腹泻/皮疹
肿瘤分子靶向治疗
• 随着肿瘤分子生物学技术的提高和从细胞 受体和增殖调控的分子水平对肿瘤发病机
制的进一步认识，开展了针对细胞受体、 关键基因和调控分子为靶点的治疗(阻断其 信号转导的通路某一个分子靶点)抑制肿瘤 细胞的生长称为肿瘤分子靶向治疗。
肿瘤分子靶向治疗的其特点
• (1) 属于病理生理治疗，封闭肿瘤发展过程中的 关键受体和纠正其病理过程；
• 吉非替尼和厄洛替尼一线治疗晚期EGFR突 变阳性的NSCLC的RR相近，但吉非替尼治 疗患者的PFS仅为9—10m，而厄洛替尼治 疗的PFS为13—14m。但尚无头对头试验。
Tarceva 联合健择治疗胰腺癌
• 569名局部进展无法手术的或转移性胰腺癌患者 入组
Erbitux (cetuximab)
• 表皮生长因子受体(EGFR)表达于正常细胞， 对细胞发育及生长起着关键的作用。研究 表明多种实体瘤EGFR高表达或功能失调， 导致肿瘤增殖、侵袭和转移。
• EGFR是c-(erbB)-1原癌基因编码的170-kd 跨膜糖蛋白。它是人类表皮因子家族(HER) 之一。
• HER包括HER-1(ErbB-1)/EGFR，HER-2(ErbB2)，HER-3(ErbB-3)和HER-4(ErbB-4)，他们的结 构和功能有一定的相似性。EGFR结构包含三部 分：细胞外配体结合部分(与配体结合)；跨膜部 分(使受体镶嵌在细胞膜)；细胞基质酪氨酸激酶 部分(引起磷酸化激活细胞内效应级联反应)。目 前已知的EGFR配体包括EGF、TGF-α、 Amphiregulin、Heparin-binding EGF(HB-EGF)、 Betacellulin、NRG2-α，而肿瘤EGFR的配体主要 是EGF和TGF-α。
按作用的靶点可分为
• 1) 以EGFR为靶点药物有：Erbitux、 Gefitinib、Erlotinib；2) VEGF抑制剂： Sunitinib、Sorafenib、Thalidomide、 Bevicizumab；3)蛋白酶抑制剂Bortezomib； 4) Src抑制剂：Dasatinib；5) PDGF抑制剂： Imatinib；6) mTor抑制剂：RAD001；7） 抗HER-2单抗；8）抗CD-20;
Tarceva 单药治疗非小细胞肺癌
• 731名既往曾行化疗的局部进展或转移性非小细 胞肺癌患者入组
Tarceva 单药治疗非小细胞肺癌
• 009年ASCO公布SLCG研究：厄洛替尼治 疗217例EGFR突变阳性的NSCLC一线治疗， 获得12.2%CR，中位PFS为14m，中位OS 达27m，有三分之一患者生存期长达三年以 上。
Herceptin单药治疗乳腺癌
• 222名化疗后复发的HER2过表达的转移性乳腺癌 患者入组
• 总有效率（ORR）：14%，其中CR 8例，PR 26 例
• 中位缓解时间：9.1个月 • 中位生存期：13个月 • IHC（+++）者有效率：18%；IHC（++）者有效
率：6%（P=0.06） • 患者生活质量（QOL）及社会功能明显改善
• 2004-11-18 FDA批准用于局部进展期或转移性非 小细胞肺癌的二线治疗
• 推荐剂量150mg，每日1次，于餐前1小时或餐后 2小时口服
• 2005-11-02 FDA批准联合健择用于局部进展期不 可切除的或转移性胰腺癌的一线治疗
• 推荐剂量100mg，每日1次，于餐前1小时或餐后 2小时口服，联合健择
• 2006-03-01 FDA批准联合放疗治疗局限的进展期 头颈部鳞癌，或单药治疗含铂方案治疗失败的复 发或转移性头颈部鳞癌
Erbitux (cetuximab)
• 首次负荷剂量400mg/m2，120分钟静脉滴注，后 每周维持剂量250mg/m2，60分钟静脉滴注
• 联合放疗时，首次给药在放疗开始前1周，后每周 在放疗前1小时给药
n=11 ORR 9%
没有纪录 n=3
ORR 0%
Iressa 与 EGFR 突变
突变似乎是一种活化性突变，使TK对Iressa更为 敏感 突变的频率与Iressa相对敏感的人群相一致:
女性>男性 腺癌>其他 非吸烟者>吸烟者 日本人>白种人
突变同客观缓解相关 帮助选择病人进行早期肺癌的Iressa应用研究 突变状态对其他肿瘤的影响完全不清楚