细胞功能调控的重要转录因子TFEB

收稿日期：2012-05-04

第一作者：陈太琪(1989-)，男，硕士生，E-mail: taiqichen123@

*通信作者：刘宁(1982-)，女，博士，助理研究员，E-mail: ningliu9@

细胞功能调控的重要转录因子TFEB

陈太琪1，姜 丛1，王 平1，刘 宁1,2*

(1华东师范大学生命科学学院生命医学研究所，上海 200241；2杭州师范大学医学部衰老研究所，杭州 310036)

摘要：转录因子TFEB (transcription factor EB)属于亮氨酸拉链bHLH-LZ (basic-helix-loop-helix leucine-zipper)类转录因子中的MiTF/TFE (microphthalmia-transcription factor E)家族成员，参与调控许多重要的细胞生理过程，例如胎盘血管新生、肾癌的发生等。最近研究表明，TFEB 能通过调控细胞自噬和溶酶体相关的基因表达而调控细胞自噬以及溶酶体功能。因此，对于TFEB 的生物学功能及其相关调控机制的研究，将为进一步阐释其生理病理发生过程及相关疾病的治疗提供重要的线索及理论依据。关键词：转录因子TFEB ；自噬；溶酶体

Function and regulation of the transcription factor TFEB

CHEN Taiqi 1, JIANG Cong 1, WANG Ping 1, LIU Ning 1,2*

(1The Institute of Biomedical Sciences and School of Life Sciences, East China Normal University, Shanghai 200241, China;

2

Institute of Aging Research, Hangzhou Normal University School of Medicine, Hangzhou, 310036, China)

Abstract: TFEB is a member of the MiTF/TFE (microphthalmia-transcription factor E) subfamily of

bHLH-LZ (basic-helix-loop-helix leucine-zipper) factors. And TFEB-related pathway is involved in some of cellular physiological processes and its regulating aberration has been known to contribute to the pathogenesis of several human diseases, such as placenta angiogenesis and renal cell carcinoma. Recent studies have shown that TFEB could regulate autophagy and lysosome function through regulating the expression of the related genes. Future study on the function and mechanism of TFEB will help better understand the pathological process and provide new theory basis and clues for the treatment of TFEB-related diseases.Key words: transcription factor TFEB; autophagy; lysosome

细胞受到外部环境或内部信号刺激后，通过相应的信号通路激活转录因子，起始一个或一系列基因的转录，从而对胞内或胞外信号做出反应，这是细胞行使功能的一个重要途径。转录因子TFEB 属于bHLH-LZ 转录因子MiTF/TFE 家族成员。研究表明，TFEB 在个体发育、血管新生和细胞自噬等多种生理病理过程中发挥着重要的作用。例如，TFEB 能够调控血管新生和肾癌发生[1,2]。最近研究表明，转录因子TFEB 在细胞溶酶体合成和细胞自噬过程中也发挥着重要的作用。本文将对

TFEB 的结构功能及调控机制的研究作一全面的阐述。

1 TFEB 的结构特点

TFEB 是由476个氨基酸残基组成的蛋白质，主要包括富谷氨酰胺、螺旋-环-螺旋(helix-loop-helix, HLH)、亮氨酸拉链(leucine-zipper, LZ)和富脯氨酸等模体(图1)。TFEB 蛋白主要发生磷酸化修饰，重要的磷酸化位点主要包括142位丝氨酸、211位丝氨酸和末端富含丝氨酸的序列。TFEB 能

《生命的化学》2013年33卷1期· 54 ·综述

够通过识别E-box 和 M-box 序列起始相应基因的转录，参与多种生理病理发生过程。

表达。

2.2 ERK2对TFEB 的调控

Settembre 等[5]在研究TFEB 与细胞自噬时发现促分裂原活化的蛋白激酶1 (mitogen-activated protein kinase 1, MAPK1)能够介导TFEB 142位的丝氨酸磷酸化，调控其在自噬中的细胞定位。在正常条件下，MAPK1能与TFEB 作用介导其磷酸化；而在饥饿条件下，MAPK1不与TFEB 作用，去磷酸化的TFEB 能够进入细胞核调控与细胞自噬相关的基因的表达。

2.3 mTORC1对TFEB 的调控

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)是一种非典型的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其在细胞生长和代谢过程中发挥着重要作用。mTOR 与Raptor 或Rictor 形成复合体分别称为mTORC1和mTORC2。Peña-Llopis 等[3]运用微阵列方法发现液泡质子AT P 酶(为V 型AT P 酶, vacuolar H +-ATPase, V-ATPase)受mTORC1调控，而mTORC1对V-ATPase 的调控是TFEB 依赖的。此外，TFEB 的定位受到mTORC1的调控，mTORC1能够通过调控TFEB 的C 端富含丝氨酸结构来影响TFEB 的细胞定位。TFEB 被磷酸化后由胞质转移至细胞核中，从而起始V-ATPase 的表达，调节与

图1　TFEB 结构示意图

[3]

2 TFEB 相关的调控机制

TFEB 作为一种转录因子，能够调控很多下游基因的表达，参与多种生理病理发生过程，而其本身的转录活性也受到其它蛋白质的调控(图2)。

2.1 PGC-1α对TFEB 的调控

Tsunemi 等[4]在运用小鼠模型研究亨廷顿氏舞蹈病(Huntington’s disease, HD)时发现，过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α (peroxisome

proliferator-activated receptor γ, coactivator 1 α,

PPARGC1A , 又称PGC-1α)的表达能减少错误折叠蛋白质的集聚，并能在一定程度上减轻亨廷顿氏舞蹈病时神经退化等症状。进一步研究发现PGC-1α所介导的这种作用是通过激活TFEB 的转录活性实现的，PGC-1α的表达能够增强TFEB 下游基因的

图2　TFEB

相关的调控机制