血浆置换治疗儿童溶血尿毒综合征专家共识解读(最全版)

血浆置换治疗儿童溶血尿毒综合征专家共识解读（最全版）

溶血尿毒综合征(hemolytic uremic syndrome，HUS)是一类以微血管性溶血性贫血、血小板减少和急性肾衰竭三联征为主要表现的临床综合征，按病因可分为典型HUS和非典型HUS。典型HUS又称腹泻相关性HUS，主要是志贺毒素大肠杆菌引起的HUS(STEC－HUS)；非典型HUS(atypical hemolytic uremic syndrome，aHUS)是指补体旁路调节蛋白的异常。补体调控蛋白包括H因子、I因子、B因子、C3、膜辅蛋白(membrane cofactor protein，MCP)及血栓调节蛋白(thrombomodulin, THBD)等。分为先天性及获得性。随着近几年对HUS 发病的认识，对于病因的治疗大大改善了患儿的预后。

目前国际上陆续发布了HUS治疗的指南和共识[1,2,3]，我国于2017年发布了中国儿童非典型HUS的诊治专家共识[4]，但目前国际上对于血浆置换(plasma exchange，PE)治疗典型及非典型HUS尚存在一定争议，为规范我国儿科医师对HUS的PE治疗，本课题组查阅了文献，结合我国HUS治疗的现状，单就PE治疗儿童HUS制定了共识。现就共识解读如下。

1 关于典型HUS的PE的解读

典型HUS常有腹痛、呕吐及腹泻(脓血便)病史，与大肠杆菌O157型产生的志贺毒素有关。近些年也发现除O157型大肠杆菌感染外，其他病原也可分泌志贺毒素产生HUS表现[5]。志贺毒素可引起血管内皮细胞分

泌过度的VW因子，促进血小板的凝集及黏附。体内及体外实验证实志贺毒素也可诱导补体旁路途径过度活化[6]。

PE可降低升高的VW因子及志贺毒素，抑制补体旁路的过度激活，理论上具有可行性。但目前的研究显示，STEC－HUS患者血中未检测到游离的志贺毒素，也无足够证据表明PE治疗可使STEC－HUS患者获益。在2011年德国爆发的STEC－HUS中，PE被用来治疗251例患者，但未观察到明显的获益[7]。在2013年及以前的美国血浆置换治疗学会(American Society for Apheresis，ASFA)颁布的指南[8,9]上，PE治疗STEC－HUS的推荐等级均为Ⅳ级。但近年有研究显示，PE对典型HUS 的严重神经系统症状改善具有积极作用[10,11]。在2016年ASFA颁布的新版指南进行了调整，将伴有严重神经系统症状的STEC－HUS推荐等级列为Ⅲ级[12]。但若不伴有严重神经系统症状的STEC－HUS，仍不推荐应用。

2 关于aHUS的PE的解读

主要是指由补体旁路途径调节蛋白的异常导致的aHUS，如H因子、I 因子、MCP等基因缺陷或自身抗体的产生，约60%的患者可以检测出补体调节蛋白基因的缺陷[13,14]。血浆治疗包括PE和血浆输注(plasma infusion，PI)。PE可以有效地清除抗体及功能异常的补体调节因子，同时补充缺乏的正常补体调节蛋白。但需要指出的是，不同的补体调节蛋白异常因其分布、作用机制存在差异，对PE治疗反应不同，应该区分对待。

H因子是aHUS的重要调控因子，CFH基因突变在先天性aHUS占比最高，为20%～30%[15]。而获得性aHUS被认为与抗H因子抗体相关，

抗H因子抗体可见于CFH1/3蛋白基因异常[16,17]。欧美国家aHUS患者6%～10%抗H因子抗体阳性，而亚洲aHUS患者这一比例高达40%～60%[18,19,20]。PE对抗H因子抗体阳性的患儿疗效显著，诱导缓解率高达70%以上[20,21,22,23]，在2010年至2016年ASFA的指南中，抗H 因子抗体相关的aHUS均为Ⅰ类推荐。治疗方案参考欧洲儿科协会2009年颁布的指南，对于血浆治疗的持续时间，存在一定争议，有观点认为，在血浆治疗后完全缓解，并且肾功能正常的情况下，无并发症及血浆不耐受的患者，可继续进行血浆维持治疗[3]。有英国学者观察了一个CFH基因突变的家系，发现每2周1次的维持性PI对于该家系患者能够起到预防复发的作用，他们认为H因子的半衰期为6 d，故诱导缓解后可尝试将PI过渡到每2周1次，但由于CFH基因突变的多样性，该治疗手段可能并不适合所有CFH基因突变患者[24]。也无证据表明aHUS患儿必须接受终生治疗，部分患者在停止血浆治疗后达到长期缓解[25]。

除CFH基因突变外，补体调控蛋白基因还包括CFI、CFB、THBD、MCP等，由于发病率低，尚缺乏大样本PE治疗的临床研究[26,27,28]。有小样本文献报道，血浆治疗CFI基因突变相关的aHUS，疗效欠佳，仅约25%的CFI基因突变患者获得缓解。而血浆治疗可能有益于C3和THBD 基因突变的患者，一项研究显示对于THBD基因，PE治疗6例患者总计8次发病，其中7次成功诱导缓解[13]。然而，因样本量所限，不能明确PE治疗有益于THBD基因突变相关的aHUS。MCP被认为是表达在细胞膜上的跨膜蛋白，理论上PE对其治疗无效，该型复发频率较高，但相比其他先天型预后尚好，既往指南不推荐应用PE治疗[10]。但近3年，有

报道PE可以诱导MCP相关的aHUS，临床症状迅速缓解，并且未监测到严重的不良反应[29]，2016年ASFA的新版指南中认为在基因突变的aHUS患儿中，PE应根据病情严重程度采取个体化决策。

需要特别说明的是，延误治疗是HUS预后不良的重要因素，一旦临床怀疑aHUS，应首先开展经验性的血浆治疗，待志贺毒素、ADAMTS13、抗H因子抗体及基因等结果回报后，酌情调整治疗方案。

依库丽单抗通过结合补体蛋白C5，阻断其裂解，从而阻止了末端补体成分C5a和膜攻击复合物(MAC) C5b－9的生成，阻止了其对内皮细胞的破坏，已经被大量应用于治疗aHUS，获得了不错的疗效。其对aHUS患儿肾功能恢复，以及远期预后的改善优于PE。因此发达国家已推荐依库丽单抗作为aHUS的一线治疗，并提出采用PE治疗的患者明确诊断aHUS 后停止PE改为依库丽单抗治疗的方案[2,3]。对于PE治疗无效的患者，以及PE不能耐受的患者，也推荐应用包括依库丽单抗在内的免疫抑制剂治疗。但在无依库丽单抗的情况下，应首选PE治疗。值得注意的是，依库丽单抗虽然可以抑制补体的过度激活，却不能清除体内过多的抗H因子抗体，存在较高的复发风险[25]，且目前价格昂贵，应用仅局限于部分发达国家。

在2016年发布的关于aHUS国际共识[3]中指出，对抗H因子抗体阳性患儿PE需联合免疫抑制剂治疗。在疾病确诊的24～48 h尽快行PE治疗。根据病情可以采用PE加激素及免疫抑制剂治疗。印度的队列研究显示，在早期应用PE联合免疫抑制剂治疗抗H因子抗体阳性aHUS患儿，预后得到了明显改善，在PE治疗后的缓解期，配合激素和吗替麦考酚酯